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时间:2017-11-17
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1、奥拉西坦合成工艺路线(文献)③②①1.在反应瓶中加入820kg(324kg)①、8200L(3240L)乙腈和80L(30L)水,加热搅拌回流20min。反应完毕,分出有机层,水层用乙腈提取数次,合并有机层,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,冷却,析出固体,干燥,得②,mp87~91℃。2.在反应瓶中,加入309kg(185kg)②和6300L(3620L)无水二甲氧基乙烷,冷却至0℃后,加人硼氢化钠,于0~5℃中搅拌10min,再室温搅拌0.5h。用20%盐酸酸化,过滤。滤液减压回收溶剂,将剩余物溶于适量二
2、氯甲烷,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液回收溶剂,剩余物经色谱柱纯化,得③,mp180℃(dec)。3.在反应瓶中加入187kg(150kg)③和6200L(5000L)甲醇,于0℃下通氨至饱和,放置过夜(保持正压)。反应完毕,减压回收溶剂。将剩余物溶于适量二氯甲烷中,加入活性炭脱色后,过滤,冷却,将其缓慢加入4200L(3333L)异丙醚中,析出固体,过滤,干燥,得奥拉西坦,mp161~163℃。③②①2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制备在反应瓶中,加入亚氨二乙酸乙酯648g(3.4
3、3mol),无水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml,于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(内温不超过10~15℃),滴毕,于室温搅拌2h。反应毕,放置过夜,分出有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,得油状物(2)。 在反应瓶中,加入金属钠75.6g(0.243mol)和无水乙醇2.7L的溶液,于室温下加入上步反应(2)和无水苯1.5L,加热搅拌6h。反应毕,冷却至室温,用水提取数次,合并水层。用浓酸调至pH=1,过滤,干燥,得粗品(3)。乙醇重结晶,得(3)
4、。mp175~179℃。③②①4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备将50g(0.3mol)①溶于220ml甲醇中,搅拌,控制温度在0℃,分批加入KBH4固体19.5g(0.36mol),继续搅拌3.5h,TLC(展开剂:环己烷:乙酸乙酯=1:1)观察原料基本消失,滴加冰醋酸调PH值为中性,加入500ml乙酸乙酯搅拌,然后静止分液,将乙酸乙酯层减压浓缩至干,得到油状物②。奥拉西坦的制备将36.7g(0.29mol)甘氨酰胺盐酸盐和24.4g碳酸氢钠溶于2LDMF中,搅拌,加热升温至50~70℃(不同文献)。将48.7克(0
5、.29mol)上述产物②缓缓滴入反应瓶中,同时滴加饱和碳酸氢钠溶液,控制体系pH始终在9~11之间。滴毕85~90℃搅拌0.5h,然后浓缩体系将水减压蒸出,向残余油状物中加入600ml异丙醇,搅拌,加热溶解,过滤,异丙醇层中加入少量硅胶和活性炭,回流搅拌,冷却至常温,抽滤,滤液浓缩得到油状物,加入无水甲醇重结晶得到白色固体③,熔点:167~169℃。其他路线:123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536
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