氯沙坦的合成工艺改进.pdf

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1、２０１７年第２５卷合成化学Ｖｏｌ．２５，２０１７第１０期，８６０～８６３ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．１０，８６０～８６３·制药技术·氯沙坦的合成工艺改进１ａ１ａ１ｂ*臧永军，刘东，韩邦兴（１．皖西学院ａ．生物与制药工程学院；ｂ．中药研究与开发工程技术研究中心，安徽六安２３７０１２）摘要：以２-氰基-４′-溴甲基联苯和２-丁基-４-氯-５-甲酰基-咪唑为原料，依次经N-烷基化、羟基化和四唑化反应合１成了氯沙坦，总收率７３．９％，其结构经ＨＮＭＲ和ＭＳ（ＥＳＩ）确证。关键词：２-氰基-４′-

2、溴甲基联苯；氯沙坦；四氮唑化反应；药物合成；工艺改进中图分类号：Ｏ６２３．４２；Ｏ６２６．２文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５-１５１１．２０１７．１０．１７０１２ProcessImprovementontheSynthesisofLosartan１ａ１ａ１ｂ*ＺＡＮＧＹｏｎｇ-ｊｕｎ，ＬＩＵＤｏｎｇ，ＨＡＮＢａｎｇ-ｘｉｎｇ（ａ．ＳｃｈｏｏｌｏｆＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ；ｂ．ＣｅｎｔｅｒｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｓ

3、ｅａｒｃｈ﹠Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＷｅｓｔＡｎｈｕｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌｕａｎ２３７０１２，Ｃｈｉｎａ）Abstract：Ｌｏｓａｒｔａｎ，ｗｉｔｈａｎｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｏｆａｂｏｕｔ７３．９％，ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍ２-n-ｂｕｔｙｌ-４-ｅｈｌｏｒｏ-５-ｉｍｉｄａｚｏｌｅｅａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅａｎｄ２-ｃｙａｎｏ-４′-ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌviaｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｏｆN-ａｌｋｙｌｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｘ-１ｙｌａｔｉｏｎａｎｄｔｅｔｒａｚｏｌａｔｉｏｎｉｎｓｅｑｕｅｎｃｅ．

4、ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＨＮＭＲａｎｄＭＳ（ＥＳＩ）．Keywords：２-ｃｙａｎｏ-４′-ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ；ｌｏｓａｒｔａｎ；ｔｅｔｒａｚｏｌａｔｉｏｎ；ｄｒｕｇｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｐｒｏｃｅｓｓｉｍ-ｐｒｏｖｅｍｅｎｔ氯沙坦（1）钾盐是首种上市的沙坦类降压药甲基-１H-四唑，然后与２-丁基-４-氯-５-甲酰基-咪唑物。1主要通过选择性和竞争性结合ＡｎｇＩＩ受体（3）发生N-烷基化反应，再经羟基化和脱保护反［３－６］亚型ＡＴ１，从而阻断ＡｎｇＩＩ与ＡＴ１的结合，最终发应合成1。（

5、２）２-丁基-４-氯-５-羟甲基咪唑与［１］挥降压、保护器官的作用。氯沙坦钾由美国对溴苄溴反应制得［３-（４-溴-１-苄基）-２-丁基-５-Ｂｒｉｓｔｏｌ公司研发，首先于１９９４年在瑞典上市，氯-３H-咪唑-４-基］甲醛，再与２-（１H-四氮唑-５-基）１９９５年获ＦＤＡ批准后相继在多个国家上市。药苯硼酸反应生成三苯基氯沙坦，然后再经羟基化［７－９］理和临床试验结果均表明：氯沙坦钾具有服药方和脱保护基反应制得1。（３）以2和3为原便、作用广泛、降压作用显著、对肾功能影响小等料，依次经N-烷基化、羟基化和四唑化反应制得［２］［１０－１

6、３］优点，是一种安全的高效降压药物。1。目前，1的合成方法主要有以下３种：（１）２-路线（１）和（２）均是先进行四唑化反应，需经氰基-４′-溴甲基联苯（2）与叠氮钠发生四唑化反过四唑环的保护与脱保护过程，成本较高，步骤繁应，用三苯甲基氯对四唑环的Ｎ—Ｈ进行保护，经杂，收率偏低。路线（３）以廉价易得的中间体为溴代制得中间体５-（４-溴甲基联苯-２-基）-１-三苯原料，路线较短，收率较高，已实现工业化。但在收稿日期：２０１７-０１-１６；修订日期：２０１７-０８-０７基金项目：安徽省教育厅一般项目（ＫＪ１０３７６２０１５Ｂ１６）；皖西学

7、院自然科学基金青年基金资助项目（ＷＸＺＲ２０１６１３）作者简介：臧永军（１９９０－），男，汉族，安徽六安人，助教，主要从事药物合成的研究。Ｅ-ｍａｉｌ：ｚａｎｇｙｏｎｇｊｕｎ＠ｙｅａｈ．ｎｅｔ通信联系人：韩邦兴，教授，Ｅ-ｍａｉｌ：ｈａｎｂｘ１９７８＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ第１０期臧永军等：氯沙坦的合成工艺改进—８６１—Scheme1四唑化过程中需使用价格昂贵且毒性较大的有机反应１ｈ。加水３２０ｍＬ，于６０℃反应１ｈ；冰浴冷锡卤化物或三乙胺盐酸盐作催化剂。此外，还存却１ｈ，析出产品，过滤，滤饼水洗后，经干燥得白色在叠氮化钠用量较大（４ｅｑ

8、．），产品色泽差，需经粉末5８１．５ｇ，收率８７．０％，ｍ．ｐ．１５９．２～１６０．４℃［７］１多次脱色等缺点。（１５９．０～１６０．０℃）；ＨＮＭＲδ：７.７３（ｄ，J＝［１０－１１］本文在路线（３）的基础上，参考文献方８.０Ｈｚ，