奥美沙坦酯合成方法的改进研究

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1、奥美沙坦酯合成方法的改进研究李项2015年12月中图分类号：TQ028.1UDC分类号：540奥美沙坦酯合成方法的改进研究作者姓名李项学院名称生命学院指导教师梁建华副教授答辩委员会主席戴荣继教授申请学位工学硕士学科专业生物工程学位授予单位北京理工大学论文答辩日期2015年12月ImprovementofthesynthesisprocessofOlmesartanMedoxomilCandidateName：XiangLiSchoolorDepartment:LifeSciencesFacultyMent

2、or:Prof.JianhuaLiangChair,ThesisCommittee：Prof.RongjiDaiDegreeApplied:MasterofPhilosophyMajor：BiologyEngineeringDegreeby:BeijingInstituteofTechnologyTheDateofDefence：December，2015研究成果声明本人郑重声明：所提交的学位论文是我本人在指导教师的指导下进行的研究工作获得的研究成果。尽我所知，文中除特别标注和致谢的地方外，学位论文中不包

3、含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得北京理工大学或其它教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的合作者对此研究工作所做的任何贡献均已在学位论文中作了明确的说明并表示了谢意。特此申明。签名：日期：摘要本文主要论述了治疗高血压药物奥美沙坦酯的合成方法改进研究，奥美沙坦酯为一种取代的咪唑类化合物，临床上主要是用于治疗高血压的ARB（血管紧张素II受体拮抗剂）类药物，其在降低舒张压总体疗效方面有明显疗效。对奥美沙坦酯的现有合成路线进行筛选和总结，选择以4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基

4、咪唑-5-羧酸乙酯（6）与4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴（7）为起始原料，经过缩合反应、水解反应、酯化反应、脱保护反应等四步反应最终生成奥美沙坦酯，总收率为48.4%。在对合成条件进行优化过程中，对各中间体的杂质体系进行详细解析，设计改良各中间体的合成工艺参数，尽量避免反应副产物产生，同时提高收率、保证合成工艺的稳定性。经过对各中间体合成条件的优化调整，优化终产品重结晶条件，得到一条生产成本低、反应条件温和、操作简单的合成奥美沙坦酯的路线，得到的奥美沙坦酯粗品，经丙酮、纯化水混合溶剂纯化，

5、最终使得产品最大单一杂质小于0.1%，符合ICH原料药质量标准。奥美沙坦酯经过红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（1H-NMR）、碳谱（13C-NMR）、H-HCOSY谱、DEPT谱、HSQC谱、HMBC谱以及质谱（MS）的分析，确证了奥美沙坦酯的化学结构。关键词：高血压；咪唑；奥美沙坦酯；合成；方法改进IAbstractInordertoimprovethesynthesisprocessofanewantihypertensivedrug,olmesartanmedoxomilwasstudiedinth

6、ispaper.Olmesartanmedoxomilisasubstitutedimidazolecompounds,mainlyusedinclinicaltreatmentofhypertensionARB,whichhaveasignificanteffectintermsofreducingtheoverallefficacyofdiastolicbloodpressure.Aftersearchingtheexistingtechnologies,asuitableprocessrouthas

7、beenselected.Takingtheethyl4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate(6)and4-[2-(trityltetrazolium-5-yl)phenyl]benzylbromide(7)asthestartingmaterial,olmesartanmedoxomilwassynthesizedbythefour-stepreactionwhichcontainednucleophilicsubs

8、titutionreaction,hydrolysisreaction,esterificationreactionanddeprotectionreaction.Byadjustingtheoptimizationofprocessparameterstoproducetheolmesartanmedoxomil,thelargestsingleimpuritylessthan0.1%.Weobtainedalowcosta