左乙拉西坦的合成研究

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２０１２１１Ｎｏｖ．２０１２第３０卷第６期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｆｅｉＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＶｏｌ．３０Ｎｏ．６左乙拉西坦的合成研究吴东山，张元元，李有桂（合肥工业大学化工学院，安徽合肥２３０００９）［摘要］以４－溴丁酸甲酯与Ｌ－２－氨基丁酰胺盐酸盐为原料，在Ｎａ２ＣＯ３（或Ｋ２ＣＯ３）的作用下，烷基化、关环得左乙拉西坦。同时考察了影响反应的主要因素，优化了反应条件，反应总收率为５９．４１％。产物经核磁、红外进行了确证。［关键词］左乙拉西坦；４－溴丁酸甲酯；抗癫痫；合成［中图分类号］Ｏ６２１．２５［文献标识码］Ａ［文章编号］１６７４－２２７３（２０１２）０６－００６８－０３前言左乙拉西坦（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ，商品名为Ｋｅｐｐｒａ）是一种新型广谱抗癫痫药，其化学名称为（Ｓ）－α－乙基－２－氧代－１－吡咯烷乙酰胺，它是一种乙酰吡咯烷类化合物，分子式为Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２，相对分子质量１７０．２１。其结构见下图：称左乙拉西坦有助于对阿尔茨海默氏症（老年痴呆症）的治疗［５］。关于左乙拉西坦（１）的合成方法有很多，现如今有报道的合成方法主要是以价格较便宜的（Ｓ）－２－氨１基－４－（甲硫基）丁酰胺盐酸盐２－吡咯烷酮以及Ｌ－［７］（２）－氨基丁酰胺盐酸盐为原料等［８］。以（Ｓ）－２－氨基－４－（甲硫基）丁酰胺盐酸盐（２）为原料的合成方法虽然原料价格便宜，但还原脱硫过程用到活性雷尼镍，不适合进行大规模生产；以２－吡咯烷酮为原料的合成方法，得到的外消旋体须经拆分才能得到化合物１，产率较低；以化合物（２）为手性源则可以避免外消旋体的拆分，而且反应条件温和，工业化前景广阔。本文以Ｌ－２－氨基丁酰胺盐酸盐和４－溴丁酸甲酯为原料，在弱碱的作用下，经Ｎ－烷基化、分子内关环得到左乙拉西坦。用４－溴丁酸甲酯作为原料来制取左乙拉西坦的方法至今尚无文献报道，同时，对影响反应的主要因素的进行了考察，优化了反应条件。合成路线如下图所示。左乙拉西坦由于疗效持续时间长、不良反应小、安全性高等优点，已被证实有助于对多种癫痫发作的治疗，而且由于其独特的作用机制［１－３］，可以配合其他抗癫痫类药物进行更全面的治疗。２０１２年１月，ＦＤＡ批准ＵＣＢ公司的左乙拉西坦片剂和口服液用于年龄≥１个月的儿童癫痫部分性发作的辅助治疗［４］，临床应用前景相当广阔，这将进一步促进对于左乙拉西坦合成方法的研究。此外，在非癫痫领域，左乙拉西坦也有显著的疗效，比如近年就有报道实验盐（工业级），碳酸钠、１，４－二氧六环、甲苯等均为分析纯。搅拌器、旋转蒸发仪、真空干燥箱、循环水泵等。２主要仪器和试剂４－溴丁酸甲酯（工业级），Ｌ－２－氨基丁酰胺盐酸２．１［收稿日期］２０１２－０７－２０［基金项目］安徽高校省级自然科学研究产学研重点项目资助（Ｎｏ：ＫＪ２０１０Ａ０２１）［第一作者简介］李有桂（１９６９－），男，合肥工业大学化工学院副教授，主要从事精细有机和药物合成研究。６８ 核磁共振仪：ＡＶ－３００（３００ＭＨｚ）ＡＶ－３００ＭＨ核磁共振仪（瑞士Ｂｒｕｋｅｒ公司）；红外色谱仪：Ｓｐｅｃ－ｔｒｕｍ１００型傅立叶变换红外色谱仪（美国ＰＥ公司）。ＴＬＣ薄层色谱：ＧＦ２５４（山东烟台化工厂）；旋光仪：ＷＺＺ－２Ｂ自动旋光仪（上海精密科学仪器有限公司）；熔点仪：Ｘ－４数字显示显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）；高效液相色谱仪：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００（杭州赛尔泰科技有限公司）。表１溶剂对反应产率的影响序号溶剂产率（％）ａ乙醇异丙醇甲苯１，４－二氧六环１２３４２６．０７５９．１１３８．１８８９．０５ａ：分离产率从表１可见，不同的溶剂，反应的产率差别很大，１，４－二氧六环作溶剂时，产率最高，可达８９％以上，所以选择１，４－二氧六环作为本反应的溶剂。左乙拉西坦的合成２．２（Ｓ）－４－［１－（氨基羰基）丙基－氨基］丁酸甲酯２．２．１碱的影响在第一步合成反应中，不同的碱对反应有很大的影响，通过四种碱对实验影响的比较，发现碳酸钠或碳酸钾作为碱性试剂时产率最好，反应结果见表２。３．２的合成（３）将１．４０ｇ（０．０１ｍｏｌ）Ｌ－（２）－氨基丁酰胺盐酸盐、２．３３ｇ（０．０２２ｍｏｌ）无水碳酸钠、３０ｍＬ１，４－二氧六环加入１００ｍＬ三口烧瓶中，升温到８５℃。在维持温度不变的条件下滴加２．１５ｇ（０．０１２ｍｏｌ）４－溴丁酸甲酯，滴毕，向反应液加入０．１ｇ（０．００１２ｍｏｌ）ＫＩ，ＴＬＣ监测反应进程，搅拌２０ｈ，反应结束，减压抽滤，蒸干滤液得２．４６ｇ黄色油状物。表２碱对反应产率的影响序号碱产率（％）ａ１２３ＫＯＨＮａＯＣＨ３Ｋ２ＣＯ３２０．３４０８７．４２（Ｓ）－α－乙基－２－氧代－１－吡咯烷乙酰胺即目标２．２．２４Ｎａ２ＣＯ３８９．６６产物左乙拉西坦的合成取上一步骤所得油状物２．４６ｇ、０．０４８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）２－羟基吡啶以及３０ｍＬ二甲苯加入１００ｍｌ三口烧瓶中，油浴升温至１２０℃，ＴＬＣ监测反应进程，搅拌约１５ｈ，反应结束，减压蒸干溶剂得到１．１４ｇ黄色固体，乙酸乙酯结晶、丙酮重结晶，在真空干燥箱中干燥８ｈ，干燥温度４５℃，得到白色固体１．０１ｇ，两步总产率５９．４１％，ＨＰＬＣ测得纯度ａ：分离产率温度的影响表３列出了温度对反应产率的影响。从表３中３．３可以看出：５０℃以下时反应不能发生。当温度超过５０℃时，随着温度的升高，反应产率在增加，当温度超过９０℃时，产率下降，副产物增多，所以本步反应最佳反应温度为９０℃。表３温度对反应产率的影响９８．１６％，熔点１１８－１２０℃，［α］２５＝－８９．７°（ｃ＝１，丙Ｄ序号温度（℃）产率（％）ａ酮）５０以下７０８０９０１００１２３４５０３９．９１８０．００８８．０１８０．３０讨论左乙拉西坦的合成有两步反应，其中第一步（Ｓ）－４－［１－（氨基羰基）丙基－氨基］丁酸甲酯（３）的合成是关键步骤，通过对影响此步反应的主要因素考察和反应条件的优化，使反应产率有了很大的提高。一般情况下，物料的纯度对反应的影响是很大的，合成化合物３的反应停止后，过滤蒸干溶剂，得到黄色油状物。实验发现，未经处理的产品与经纯化后的产品作为原料进行下一步关环反应时，反应结果相似，即本实验条件所得的产物纯度高，不经纯化即可进行下一步反应。３ａ：分离产率３．４ＫＩ的影响在不加催化剂ＫＩ的情况下，反应用时４７ｈ，能耗大。当加入ＫＩ时，反应时间大大缩短，ＫＩ的量与反应时间的关系见表４。表４ＫＩ对反应时间的影响序号ｎ４－溴丁酸甲酯：ｎＫＩ时间（ｈ）１２３４５０１：０．０５１∶０．１０１∶０．１５１∶０．３０４７３５２０２４２５溶剂的影响研究发现，不同的溶剂对合成化合物３反应产率有很大的影响，结果见表１。３．１从表４中可以看出，通过加入ＫＩ，可以缩短反６９ 应时间，但不是ＫＩ的量越大越好，当４－溴丁酸甲酯与ＫＩ的摩尔比为１∶０．１０时，反应时间最短。［参考文献］［１］ＣｕｓｔｅｒＫＬ，ＡｕｓｔｉｎＮＳ，ＳｕｌｌｉｖａｎＪＭ，ＢａｊｊａｌｉｅｈＳＭ．Ｓｙｎａｐｔｉｃｖｅｓｉｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎ２ｅｎｈ－ａｎｃｅｓｒｅｌｅａｓｅｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙａｔｑｕｉｅｓｃｅｎｔｓｙｎ－ａｐｓｅｓ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００６，２６（４）：１３０３－１３１３．［２］ＩＮｉｅｓｐｏｄｚｉａｎｙ，ＫｌｉｔｇａａｒｄＨ，ＭａｒｇｉｎｅａｎｕＤ－Ｇ．Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅ－ｔａｍ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｉｇｈｖｏｌｔａｇｅａｃｔｉｖａｔｅｄＣａ２＋ｃｕｒｒｅｎｔｉｎＣａ１ｐｙｒａｍｉｄａｌｎｅｕｒｏｎｓｏｆｒａｔｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｓｌｉｃｅｓ［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ２０００，４１（ｓｕｐｐｌ７）：Ｓ３７．［３］ＬｕｃｋｙａｎｅｔｚＥＡ，ＳｈｋｒｙｌＶＭ．ＫｏｓｔｙｕｋＰＧ．ＳｅｌｅｃｔｉｖｅｂｌｏｃｋａｄｅｏｆＮ－ｔｙｐｅｃａｌｃｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓｂｙｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．２００２，４３（１）：９－１８．［４］ＦＤＡ批准左乙拉西坦用于低龄儿童癫痫部分性发作的辅助治疗［Ｊ］．世界临床药物，２０１２，（０２）：１２４．［５］ＰａｓｃａｌＥ．Ｓａｎｃｈｅｚ，ＬｅｉＺｈｕ，ＬａｕｒｅＶｅｒｒｅｔ，ｅｔａｌ．Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅ－ｔａｍｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｎｅｕｒｏｎａｌｎｅｔｗｏｒｋｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｖｅｒｓｅｓｓｙｎａｐｔｉｃａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎａｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＰＮＡＳ，２０１２：Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ．ＤＯＩ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１１２１０８１１０９．结构表征３．５３．５．１化合物３的结构表征１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）∶（ｐｐｍ）＝７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．５５－２．６４（２Ｈ，ｍ），２．３２－２．３７（２Ｈ，ｍ），１．６０－１．７９（４Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｔ）；ＩＲ（ＫＢｒ压片）：３４２６ｃｍ－１（ＮＨ），３３３３ｃｍ－１（ＮＨ），３２０４ｃｍ－１（ＮＨ），１６８３ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ），１７３３ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）。３．５．２左乙拉西坦（１）的结构表征１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）∶（ｐｐｍ）＝６．２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ），３．４０－３．４４（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ），１．９０－２．０９（３Ｈ，ｍ）１．６５－１．７２（１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ）；ＩＲ（ＫＢｒ压片）：３３６２ｃｍ－１（ＮＨ），３１９２ｃｍ－１（ＮＨ），１６７６ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ），１６５１ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）。［６］ＥＲＩＣＣ，ＧＥＮＥＶＩＥＶＥＭ，ＪＥＡＮ－ＰＩＥＲＲＥＧ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ（Ｓ）－ａｌｐｈａｅｔｈｙｌ－２－ｏｘｏ－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅａｃｅｔａｍｉｄｅ：ＧＢ２２２５３２２［Ｐ］．１９９０－０５－３０．［７］ＳｕｒｔｅｅｓＪｈｏｎ，ＢｏｕｖｙＤｉｄｉｅｒ，ＴｈｏｍａｓＡｎｔｏｎｉｅ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｅｅｓｓｆｏｒｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ（Ｓ）－ａｌｐｈａｅｔｈｙｌ－２－ｏｘｏ－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｐ］．ＥＰ１８０６３３９Ａ１，２００６－１２－２０．结论以４－溴丁酸甲酯与Ｌ－２－氨基丁胺盐酸盐为原料合成反应合成抗癫痫药———左乙拉西坦，反应分两步进行，第一步是关键步骤，生成的中间体不需纯化可直接进行下一步反应，提高了产率，总收率５９．４１％；同时，通过加入催化量的ＫＩ，提高反应速率，大大降低了能耗，为工业化生产奠定了基础。４［８］ＡｔｅｓＣ，ＳｕｒｔｅｅｓＪ，ＢｕｒｔｅａｕＡ－Ｃ，ｅｔａｌ．Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｃｏｍ－ｐｏｕｎｄｓ，ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｓａｉｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄｔｈｅｉｒｕｓｅｉｎｔｈｅ［Ｐ］．ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｏｆｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍａｎｄａｎａｌｏｇｕｅｓＷＯ０３０１４０８０Ａ２，２００３－０２－２０．ＲｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＬｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍＷＵＤｏｎｇ－ｓｈａｎ，ＺＨＡＮＧＹｕａｎ－ｙｕａｎ，ＬＩＹｏｕ－ｇｕｉ（ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＨｅｆｅｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｈｅｆｅｉ２３０００９，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｂｙａｌｋｙｌａｔｉｏｎ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｆｒｏｍｍｅｔｈｙｌ４－ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｒａｔｅａｎｄＬ－２－Ａｍｉ－ｎｏｂｕｔａｎａｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｕｎｄｅｒｔｈｅｃａｔａｌｙｓｉｓｏｆＮａ２ＣＯ３（ｏｒＫ２ＣＯ３）．Ｔｈｅｍａｉｎｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄａｎｄｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅｏｐｔｉｍｉｚｅｄ，ｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｗａｓ５９．４１％．Ｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｗａｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｐｒｏｔｏｎｎｕｃｌｅａｒｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｓｐｅｃｔｒａ（１ＨＮＭＲ）ａｎｄｉｎｆｒａｒｅｄｓｐｅｃｔｒａ（ＩＲ）．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ；ｍｅｔｈｙｌ４－ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｒａｔｅ；ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ７０