左乙拉西坦的药物研究

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1、左乙拉西坦的药物研究攧痫是一种由多病因引起的慢性反复发作性短暂脑功能失调综合症，以神经元异常放电引起反复痫性发作为特征.按病因可分为原发性、症状性、隐源性和状态关联性癲痫，原发性癫痫除可疑遗传倾向外，无其他明显病因，常在某i特殊年龄段起病，具有特征性临床及脑电图表现，有较明确的诊断标准⑴。我国目前约有800万癫痫患者，每年新发病例约40万。由于该疾病的长期反复发作，严車影响了患者的生活质量和社会工作能力，对个人及社会均造成很大危害。对癫痫患者选用合理、规范、适时、正确的抗攧痫药物(anliepilepticdrug,AED)治疗，近90%的病例可取得良好疗效，近60%的病例症状可得到完全

2、控制且停药后无发作，因此，正确选择AED是控制癫痫发作的关键。一项回顾性调查显示，癫痫患者在使用第I种AED单药治疗失败后改用第2种单药治疗时，13%患者发作可达到完全控制；但在多种单药治疗无效后换用联合治疗时，仅3%患者的发作能达到完全控制°因此，对于大多数癫彌病例來说，应首选有效的单药治疗。近20年来，一些新型AED陆续闷用于临床，尽管并未改变癫痫的治疗原则，但却使患者与医生有了更多的选择。新型AED目前史多应用在单药治疗中，包括新诊断的癫痫患者及以往使用传统AED联合治疗仍不能控制发作而转为新药单药治疗者。左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)是比利时UCB公司研究开发的

3、抗癫痫新药,于2000年4月获FDA批准在美国上市，主要用于治疗局限性及继发性全身性癲痫。LEV为毗咯烷酮衍生物，与其它多数抗攧痫药相比，该药表现出较强的抗致獗痫性能，并可有效地控制嫌痫的发作•LEV的作用机制尚未完全阐明，也缺乏作为单•药治疗的临床疗效评价研究。但是临床经验治疗茨明，LEV对局灶性发作是一个有效的耐受性良好的治疗药物,并且可能对全面性发作也有效。鉴于LEV理想的药理特性(无药物间相互作用，不通过肝脏代谢)、良好的耐受性和广谱作用机制，其有可能成为多种癲痫发作以及嫌褊综合征的有效单药治疗药物.LEV不与其它抗癫痫药物发生相互作用，是目前报道的唯一具有预防嫌痫发生的独待性能

4、的抗嫌痫药物。该药不仅治疗指数高，而且药动学特征独特，口服吸收快且安全，生物利用度达100%,其药代动力学分布与抗癫痫药物理想的动力学分布模型相似叫因此，LEV是一种高效.毒副作用小的广谱抗療痫药，具有广阔的临床应用前采，极具开发价值。作为一种创新型咼效抗癫痫药物，本品国际市场需求巨大.我国目就处于临床试验阶段，近年内有望获准在国内上市.该药目前尚未在我国进口，按照新药审评办法属于化学药品3.1类。由于各国药典均未收载该品种，因此没有法定的质量标准及分析方法。我公可研究开发了该原料药，中试放大己完成，目前可进行批量生产，产品全祁出口。为保证临床用药的安全、有效及药品生产过程中的质量控制，

5、需按照国家新药审评要求，对其进行全面的分析方法研究及质锻评价研究，并制订可靠的质ft标准。1.2药物简介左乙拉西坦通用名为Levetiracetam,化学名为（S>a-Ethyb2-oxo-1-pyrrolidineacetamide［（SR•乙基・2•氧代亠毗咯烷乙酰胺h左乙拉西坦的结构式Fig1-1Structureoflevetiracetam2005年，美国FDA批准比利时UCB公司的抗嫌褊药物左乙拉西坦（商品名为Keppra®）用于辅助治疗4岁和4岁以上嫌痫儿童的部分发作。批准Keppra*用于儿科适应症是基于一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的关键研究成果。该研究包括198名

6、4】6岁有或无不能被标准抗縱彌药物控制的继发性部分发作的儿童。在有效率方面，服用Keppra製的儿童与服用安慰剂者相比，平均每周发作频率明显下降（26.8%）。而且，服用Keppra*的缓解率（发作下降达到或超过50%者）为44.6%,而服用安慰剂的为19.6%o2006年3月，欧洲的药物评审委员会批准了100mg/m啲Keppra麻殊脉注射剂用于有或无全面性发作的成人和4岁及以上儿童癫•痫崽者的部分性发作的治疗。2006年5刀，UCB公司的Keppra*100mg/ml静脉输注用浓缩液获欧洲委员会(EC)批准，用于成人和12岁及以上育少年幼年性肌阵挛性嫌痫(JME)病人无继发性泛化部分

7、发作的辅助治疗。这是欧洲批准用于此适应症的第一个新的抗癫痫药物。2006年8月，UCB公司宣布美国FDA已批准该公司的Keppra*注射剂(左乙拉西坦)用于成年癫痫患者部分性发作的辅助治疗药物，规格^500mg/5ml(lOOmg/ml).本品适用于当患者不能口服给药时的选择。用药Z前必须先稀释，并在15分钟内静脉输注给药卩LKeppra®现在是唯一在美国利欧洲上市且同时有口服和注射剂型的新型抗癲痫药物。我国冃丽尚处于临床试验阶段，