顺铂肾毒性相关机制及其防护研究现状-论文.pdf

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1、顺铂肾毒性相关机制及其防护研究现状张静，周文(1．山东大学药学院，济南250012；2．山东大学齐鲁医院药剂科，济南250012)摘要：目的综述近年来国内外关于顺铂肾毒性机制及其防护措施的最新研究现状，为确立顺铂肾毒性临床有效防护措施提供依据。方法以肾脏中顺铂相关转运体、代谢酶及肾毒性相关信号传导机制和防护措施为线索，查阅整理国内外相关文献。结果顺铂肾毒性相关机制已从不同水平上被阐明，但防护措施大都是片面的，防护效果也有待临床检验。结论顺铂肾毒性防护措施的进一步研究应以肿瘤细胞或肿瘤患者为实验模型、综合考虑肾毒性各相关机制，最终确立具有较好肾毒

2、性防护效果的临床顺铂化疗方案。关键词：顺铂；肾毒性防护；抗肿瘤药物；有机阳离子转运2；铜离子转运蛋白；化疗方案中图分类号：R979．1+1文献标志码：A文章编号：1001—2494(2012)22—1785—05顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一，可将血液中多种阳离子以易化扩散的方式转入肾小管上皮广泛用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、恶性淋巴细胞中。有学者”先后用OCT2基因转染细胞试验和基因瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿敲除小鼠实验证实OCT2是顺铂向肾脏转运的关键转运体，瘤，均能显示疗效⋯，同时

3、也是消化道肿瘤常用化疗药物之基因敲除后小鼠顺铂肾毒性明显降低。临床实验也发现，顺L2J一。顺铂被摄人细胞后与癌细胞中的DNA结合J，形成铂化疗后OCT2基因突变型患者(808G>T)肾功能指标血清链内、链间交联，破坏DNA的模板功能，进而干扰DNA的复肌酐和尿素氮水平较野生型患者显著降低，这是由于基因突制、转录。轻度的DNA损伤能被细胞内的修复机制修复，但变使OCT2表达受抑制，导致转运进入肾小管细胞的顺铂量严重的损伤是不可逆的并导致细胞死亡，从而达到抗癌效减少，肾毒性降低。西咪替丁是OCT2抑制剂，它能够抑制果。但顺铂摄入、泵出细胞，在细胞内

4、发挥抗癌作用以及OCT2特异性底物二甲双胍向肾脏转运，并且这种抑制作用继发的耐药性、副反应机制尚未完全阐明。顺铂的疗效与用随着OCT2基因突变而降低J。顺铂也是OCT2的重要底药剂量成正比，但其剂量的增加却受肾毒性的限制，尽管采物，动物体内西咪替丁能够防护顺铂肾毒性和耳毒性的发取水合疗法等防护措施，临床发生率仍高达1／3左右J。顺生，但临床防护效果有待进一步研究。铂肾毒性相关机制尚不明确，其防护措施也大都是片面的或MATE1在肾小管细胞刷状缘膜侧高表达，它能够介导仅在体外实验或体内动物实验中取得优异成果，未经临床检铂类药物泵出肾小管细胞，降低肾

5、脏中铂的蓄积。实验发验。因此，阐明顺铂肾毒性机制，可以为寻找临床肾毒性有现，MATE1能够将奥沙利铂及时泵出细胞，避免其在细胞内效防护方案提供依据，对提高患者化疗质量具有重要意义。聚集，但MATE1对顺铂泵出细胞过程作用微弱，顺铂通过OCT2转运进入细胞的量远高于泵出，导致肾小管中顺铂大1顺铂肾毒性机制及相关防护措施量聚集，这也是顺铂肾毒性发生率明显高于奥沙利铂的重要病理学显示，顺铂肾毒性导致肾小管细胞死亡，包括细原因llJ。Nakamura等通过MATE1基因敲除小鼠实验也胞坏死与凋亡，高浓度导致肾小管细胞坏死，低浓度诱导细发现肾小管上皮细胞

6、对顺铂的分泌作用与MATE1基因表达胞凋亡J，但两者有共同的信号激活途径，一般同时存在，坏有关，但其对顺铂肾毒性的影响程度需进一步与OCT2作对死可以由严重的毒性损伤直接引起，也可以是由凋亡进一步照研究。发展而导致的次级坏死。顺铂肾毒性机制复杂，各机制影响CTR1属于铜离子转运蛋白家族，它不仅参与调节体内因素众多，明确不同机制中各影响因素的作用机制，有助于铜离子的代谢平衡，也影响顺铂的跨膜转运过程。以小鼠胚寻找有效地肾毒性防护措施。胎成纤维细胞为实验模型，Larson等发现顺铂培养1h1．1顺铂转运和代谢机制后，敲除CTR1等位基因的细胞内顺铂

7、聚集量仅为对照组的顺铂主要通过膜转运体向细胞内转运，这是顺铂肾毒性36％，并且当顺铂浓度聚集至30I~mol·L后会加速CTR1机制的第一步。研究发现，肾脏中有机阳离子转运体2蛋白降解，说明CTR1仅在顺铂转入细胞的初始阶段发挥作(OCT2)和铜离子转运蛋白(CTR1)与顺铂被摄入肾小管细用。Holzer等的研究结果也证实CTR1高表达有助于顺胞的过程有关，而有机阳离子反向转运体(MATE1)可能影响铂进入细胞，但CTR1表达水平高低对顺铂与DNA的加合物顺铂的泵出过程，不同转运体共同作用决定顺铂肾毒性的总量影响较小，即与顺铂抗癌活性关系不大。

8、CTR1除在肾程度。脏中有表达外，在肝脏中表达水平更高，但顺铂肝毒性却较OCT2在肾脏近曲小管细胞基底外侧膜特异性高表达，小。因此，关于CTR1对顺铂