顺铂肾毒性研究进展最新_图文-顺铂肾毒性

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1、顺铂肾毒性研究进展最新_图文:顺铂肾毒性顺铂肾毒性研究进展最新顺铂肾毒性研究进展最新_图文:顺铂肾毒性椤洪搨鑽墿杩囬噺缂栬緫鑽墿鍓傞噺瓒呰繃120mg/m2,鍏?em>姣掓€?/em>澧炲姞,灏ゅ叾鏄?em>鑲炬瘨鎬?/em>銆侀楂撴瘨鎬с€?em>椤洪搨璐棌缂栬緫閬厜,瀵嗛棴瀹ゆ俯淇濆瓨銆?em>椤洪搨鐗╄川姣掓€?缂栬緫...卷第10期ChinaPracMed,Apt2008.Vo1.3.No.10顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展顺铂(CDDP)是一种高效广谱的抗肿瘤药,容易引起胃肠道反应,骨髓抑制,耳毒性等不良反

2、应.尤其是它在肾脏中高聚集,高排泄,高代谢,其肾毒性作用尤为突出.统计显示,临床顺铂化疗肾损害发生率为25%～35%,如何降低其肾毒性,是目前急需解决的课题.10顺铂肾毒性机制顺铂在高氯环境下活性低,但当其进人低氯的细胞内液后活性增高,很快发生水合解离.生成带正电荷的水合配离子,受DNA静电引力的作用,向细胞核迁移,形成cis-[Pt(NH3)2]2/DNA加合物.加合作用改变了DNA正常复制模版的功能,引起DNA复制障碍,从而抑制肿瘤细胞的分裂.顺铂的肾毒性是否与这一机制有关尚未明确.研究表明,氧化性损伤是顺铂肾毒性的机制之一

3、.顺铂可引起大鼠血浆和肾皮质巯基,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH—Px)减少,丙二醛(MDA)的增高.顺铂在水合代谢过程中会产生大量的氧自由基,自由基引起肾损伤作用的表现在4:膜脂质过氧化反应和膜蛋白功能的受损以及线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制;蛋白质功能抑制;破坏核酸及染色体.顺铂引起的肾小管上皮细胞内钙超载可能在其肾毒性过程中起了重要作用.除了顺铂氧化应激造成的细胞膜和膜蛋白的损伤,可引发ca内流的增加外,调节细胞内溶质钙的另一个重要因素是内质网(ER)的钙泵.研究显示给予大鼠顺铂染毒后,可以引起肾脏ER钙泵的活性增加,这

4、可能是顺铂引起的细胞毒的一个有用标记,还可能是顺铂引起肾毒的在ARF中是一种具有双重作用的细胞因子,NO可以舒张血管改善微循环,从而保护肾功能.有研究者在顺铂致肾功能损害的动物模型中给于L一精氨酸预防顺铂肾毒性取得成功.但研究也发现顺铂可引起肾脏NO含量增高,并可与超氧化物阴离子反应生成超氧亚硝基阴离子,后者可分解产生羟自由基而产生肾毒性作用.10近年来顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡在其肾毒性中的作用逐渐引起了人们的重视.顺铂可通过线粒体途径和死亡受体途径引起肾小管细胞凋亡.Park等…用顺铂诱导LLC—PK1发生凋亡,观察到顺铂

5、引起了剂量依赖性前凋亡分子Bax的激活和细胞色素c从线粒体转运到胞浆中激活Caspase9,从而启动了线粒体介导的细胞凋亡.Tsuruya体内和体外研究发现,顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡还与死亡受体及配体有关,顺铂染毒的大鼠肾小管上皮细胞Fas,Fas—L,TNF—amRNA表达显着增高.随着分子免疫学技术的飞跃发展,实验研究进入了基因水平,诸如转化生长因子.p(TGF—p),结缔组织生长因子(CT—GF),IL.,8等概念的提出,顺铂肾毒性发病机制得到了更进步的解释.长期,大剂量使用顺铂可引起肾小球缺血,肾小管坏死以及间质损伤

6、等,从而引起TGF—B等在肾脏的表达上调,细胞外基质的增多,介导成纤维细胞转化为肌成纤维细胞作者单位:530021南宁,广西医科大学脊柱骨病科导致肾脏纤维化.研究还发现顺铂可引起的肾小管上皮细胞受体介导的细胞摄粒作用的损伤”.此外,已经观察到顺铂肾损害过程中大量的炎性细胞因子,趋化因子的活化.而TNF—ot可能是中心启动环节.顺铂肾毒性的组织形态学变化顺铂肾毒性的组织形态学改变与剂量呈正相关.光学纤维镜下可见肾小管上皮细胞变性坏死.PAS反应可见肾小球10基膜和近端小管基膜不均匀增厚.电子显微镜下观察可见肾小管刷状缘绒毛融合,线

7、粒体空泡化,内质网扩张半脱颗粒,溶酶体及空泡增多.李春秀等”观察到顺铂71TIg/kg染毒大鼠观察到其肾脏病理改变以60h一4d为甚,以后组织结构趋向清晰,近端小管损害细胞数有不同程度的恢复.顺铂肾毒性的早期发现临床上顺铂化疗常以血肌酐,尿素氮作为顺铂肾毒性的监测指标.然而,当GFR下降50%以上,血肌酐,尿素氮才会显着增高.当它们阳性时,常提示肾损害已经达到了相当严重的程度.常用的肾脏早期损害的指标如:尿mAlb,B一MG,Ot一MG,RBP,NAG等.它们均优于血肌酐,尿素氮对顺铂肾毒性的监测,而且如果能联合其中2～4项可提

8、高顺铂肾毒性的早期诊断的阳性率.然而,当这些早期指标出现阳性时,能否成为顺铂在下一周期化疗减药甚至是停药的指征目前仍然存在争议.因为顺铂的化疗效果与其剂量成正相关,而且顺铂的早期轻度肾损害存在一定的可逆性,所以我们在运用这些指标来指导化疗的时候需要做综合考虑.任