顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展.pdf

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1、中华临床医师杂志f电子版013年7月第7卷第14期ChinJCliniciam；(ElectronicEdition)．Jllv15．2013．Vo1．7，No．14·综述·顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展万婷李连宏顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一，广然而，顺铂与核DNA结合无特异性，实际上只有不足1％泛用于膀胱癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、非小细胞肺癌的铂与核DNA结合[】。实验表明，在顺铂介导的细胞毒作用中，等多种实体肿瘤。然而顺铂化疗却受肿瘤细胞抵抗和严重的不线粒体DNA比核DNA更敏感

2、【8】。顺铂水解生成的带正电的代良反应如肾毒性、耳毒性、神经毒性和致吐作用等因素的限制，谢产物先在带负电的线粒体内累积起来，因此，细胞对顺铂的其中，肾毒性是最主要的限制因素。尽管采取水合疗法等防护敏感程度取决于细胞中线粒体密度和线粒体膜电位[91。由于肾措施，但临床上肾损伤的发生率仍高达1／3左右】。顺铂的疗效近曲小管是。肾脏中线粒体密度最高的部位之一，因此其对顺铂与用药剂量成正比，但顺铂引起肾毒性也呈剂量依赖性，因此的毒性作用最敏感。另外，线粒体含有自身独特的环状DNA，限制了顺铂剂量的增加，损害了该疗法的

3、疗效。顺铂引起的肾而且是裸露的，易遭受攻击，且其具有较低效率的DNA修复机毒性涉及顺铂的细胞毒作用、氧化应激、细胞凋亡及炎症反应制，这也导致其对顺铂引起的DNA损伤更敏感。等多种机制，如何降低顺铂的肾毒性，更好的发挥顺铂的抗肿三、氧化应激和亚硝化应激瘤作用，提高患者的化疗质量，是目前急需解决的课题。本文近年来，在体内和体外的各项研究中发现应用顺铂后氧化将就顺铂肾毒性的机制及其防护措施的研究进展进行阐述。应激标志物如丙二醛、4．羟基、8．羟基脱氧鸟苷和3．硝基酪氨一、顺铂引起肾脏损伤的基础酸等增加，并且自由基清

4、除剂和抗氧化剂对肾毒性起保护作用，顺铂对肾脏的影响尤为显著。顺铂主要通过肾脏排泄，在这都提示氧化应激和亚硝化应激在顺铂引起的肾毒性中起重要排泄过程中，药物被浓缩，顺铂在肾小管上皮细胞的浓度远高作用[。于血液，肾脏内高浓度的顺铂有利于其通过被动扩散的方式被顺铂进入肾小管细胞后可迅速与含巯基的抗氧剂谷胱甘细胞摄取。最近的研究表明肾小管细胞摄入顺铂与。肾脏的有机肽、金属硫蛋白等反应，使其降解或失活，同时某些抗氧化的阳离子转运体2(OCT2)和铜离子转运蛋白(CTR1)有关。酶如谷胱甘肽过氧化物酶，过氧化氢酶，超氧化

5、物歧化酶，谷顺铂通过SLC22A2有机阳离子转运体2被肾小管细胞摄取，进胱甘肽还原酶等也降低，这些都导致活性氧族(reactiveoxygen而通过SLC47A1多药和有机阳离子反向转运体(MATE1)分species，ROS)增多。ROS增多可引起一系列损伤：ROS可影泌到管腔[2】。研究表明，OCT2基因突变型患者(808G>T)的响线粒体复合酶I～Ⅳ的活性从而抑制氧化呼吸链的正常传OCT2表达受抑制，导致转运进入肾小管细胞的顺铂量减少，递，导致ATP耗竭【“]；ROS增加导致脂质过氧化，改变膜结肾毒性降

6、低，且敲除OCT2基因能显著降低顺铂的肾毒性[3]。构及其通透性，进而影响细胞功能；ROS还可损伤氨基酸，蛋西咪替丁是OCT2抑制剂，体内和体外实验均表明它能明显抑白质和碳水化合物，促进DNA损伤和细胞凋亡。此外，ROS制顺铂引起的肾损害而不影响抗肿瘤活性[4]。另外，当CTR1增加可导致FasL，Fas，TNFR1和TNF-(t等表达增加，引起细胞表达下调时，顺铂的摄入及其细胞毒性均下降，这表明CTR1凋亡f。在顺铂的摄取过程中起重要作用【5】。在排泄的过程中，顺铂及线粒体功能障碍导致0。的形成，同时顺铂引

7、起的炎症反应其代谢产物在。肾小球滤过的同时，也可在肾小管再分泌和重吸包括上调TNF．d、NADPH氧化酶和诱导型一氧化氮合酶收，这使肾脏内的顺铂维持在一个较高的浓度。实验表明，Prx(iNOS)的表达，直接导致NO一形成，NO一可与0z_反应生成I缺乏的小鼠比野生小鼠具有更高的抵抗顺铂肾毒性的能力，ONOO一，其具有很强的氧化和硝基化作用，可以使酪氨酸硝基这是由于PrxI缺乏的小鼠肾外排转运蛋白MRP2和MRP4表化，生成3硝基酪氨酸，诱导细胞凋亡和坏死Ll。达增加，增加了顺铂的排泄[6】。因此，顺铂在肾脏组

8、织中的高四、顺铂引起肾小管细胞凋亡浓度分布和长时间蓄积是顺铂。肾毒性作用的基础。顺铂诱导的细胞死亡有两种类型：细胞凋亡和坏死。ALAN二、顺铂的细胞毒作用等【4]研究发现，高浓度的顺铂(800gmol／L)引起肾小管上皮顺铂通过与DNA结合引起DNA损伤介导其细胞毒作用。细胞坏死，而较低浓度的顺铂(8tlrnol／L)则引起凋亡。顺铂在含水环境中，顺铂的氯位配体被水分子取代形成带正电荷的引起肾小管细