氯化钴诱导神经细胞缺氧损伤的机制及应用.pdf

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1、牛理科学进展2015年第46卷第2期氯化钴诱导神经细胞缺氧损伤的机制及应用水邹荣军齐玲石婉婷田晶，(吉林医药学院生理教研室，病理教研室，吉林132013)摘要CoC1是研究神经退行性疾病建立缺氧模型时常用的造模药物，CoC1引起缺氧与Co置换细胞内的氧感受器类血红素蛋白及一些催化酶中的Fe、HIF表达增多、ROS蓄积等都密切相关。本文就CoC1诱导神经细胞缺氧的可能机制及应用作一综述。关键词CoC12；神经细胞；缺氧模型；机制；应用中图分类号R331；R743缺血性脑血管疾病因发病率高、致残率高，

2、与心生成的类血红素蛋白失去携氧活性J。因此，COC12脏病、恶性肿瘤一起构成了人类的三大致死性疾病。能够抑制类血红素蛋白合成和影响其功能而发挥诱缺血性脑血管病发生时，缺血会直接引起神经细胞导缺氧的作用。的缺氧损伤，引起神经细胞的凋亡、结构改变和功能(二)HIF的作用HIF．1在细胞缺氧损伤的调减退，这与癫痫、阿尔茨海默症、帕金森等多种疾病节过程中处于关键地位。1992年，Semenza等在缺密切相关。氯化钴(CoC1：)由于使用方便、理化性质氧诱导的细胞核粗提液中发现了HIF一1，它主要由稳定而成

3、为诱导神经细胞慢性缺氧损伤的首选药异二聚体的形式存在，由和B两个亚单位组成。物，本文将从CoC1诱导神经细胞缺氧损伤的机制其中HIF一1B在细胞内表达水平相对恒定，在常氧及其应用方向和特点作一综述。下，HIF一10【半衰期小于5分钟且一直处于合成和分一解的状态，在胞浆中几乎检测不到，而缺氧细胞内、CoCI：在诱导神经细胞缺氧损伤的机制CoC1诱导神经细胞缺氧的机制复杂，多条途HIF一1的水平迅速增高，并成为细胞接受缺氧刺激径共同作用，并有特异性蛋白的表达、免疫炎症反应的感受器J。及基因的活化或抑制

4、。其中主要包括C0n的作用、HIF一1在抗缺氧损伤和缺氧损伤过程中都起了缺氧诱导因子-1(hypoxiainduciblefator1，HIF一1)的重要的作用，神经细胞在应用CoC1：后HIF一1表达作用和反应活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)的增高J。HIF．1仅在细胞内受脯氨酸羟化酶和天冬蓄积反应三方面，下面将从此三方面展开论述。氨酸羟化酶二者的调节，在O和Fe存在的条件(一)Con的作用包括神经细胞在内的大多下发生羟基化，继而可与细胞内的肿瘤抑制蛋白数细胞的氧感受

5、器都是胞内的一种类血红素蛋白，(VonHippel—Lindautumorsuppressorprotein，pVHL)根据其Fe是否与O结合而分为氧合和脱氧状结合并降解。在CoC1的作用下Fe被置换，使态，缺氧时它通过转变为脱氧合状态来感受细胞缺HIF一1无法羟基化而在细胞内聚集。HIF．1o【堆积氧，然后经信息传递引起缺氧相关基因的转录。当后首先进入细胞核与HIF一1B异物二聚化形成HIF一co作用于细胞后，一方面它可以直接取代类血红1，HIF一1作为反式作用因子与核染色体的缺氧反应素中的Fe

6、“，使类血红素不能和氧结合而保持脱氧元件结合而激活多种目的基因的转录和翻译过程。状态，从而模拟缺氧¨；另一方面，co“会置换催化到目前为止已发现60多种基因的调控与HIF一1基团上的FeH，从而阻止脯氨酸羟化酶和天冬氨酸有关。羟化酶的活性，抑制HIF-1的降解，HIF一10【聚集后引起缺氧损伤作用J。此外，co也可以作为亚铁国家自然科学基金(81201671)、吉林省教育厅科学技术研螯合酶的底物，亚铁螯合酶是将铁合成亚铁血红素究项目(2014369)资助课题的重要的参与酶，c0作为底物参与合成后可

7、使新通讯作者生理科学进展2015年第46卷第2期在长期或严重缺氧时，胞浆内大量HIF．1ot会发ca¨从胞浆进入内质网，使ca在胞质内大量蓄生去磷酸化而导致细胞发生凋亡。这是因为：一方积。其诱导凋亡的机制是一方面Ca¨作为第二信面HIF一1ot发生了共价修饰使HIF一1ot与HIF．1B解使激活钙离子依赖性蛋白激酶1(calcium．activated聚，进一步减少了HIF一1与缺氧反应元件的连接；neutralproteasesl，Calpains1)。Calpainsl活化后进共价修饰后的HI

8、F-1ot会增加与Hsp40／70的结合能一步激活Caspase-12诱发了内质网途径凋亡通路；力，募集Hsp70并介导泛素．蛋白酶体途径，HIF．1ot另一方面ca蓄积使其与钙调素的结合减少，导致迅速降解，细胞抗缺氧能力下降。另一方面，HIF一钙／钙调素依赖性激酶Ⅱ(calcium／camodulin—de—1仪与位于Nip3翻译起始密码子上游234bp处基因pendentproteinkinase11，CaMKI1)活性受抑制，启动子结合，从而促进Nip3的表达(Althaus