顺铂对肾小管上皮细胞损伤机制研究进展.pdf

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1、·l116·中国中西医结合肾病杂志2013年12月第14卷第12期CJITWN，December20l3，V01．14。No．12顺铂对肾小管上皮细胞损伤制研究进展曹雪娇①侯卫平①袁发焕①顺铂(cisplatin，cDDP)是一种含铂的抗癌药物，属于细胞cDDP在肾小管上皮细胞的线粒体内聚集，导致肾小管上皮细周期抑制剂，对肉瘤等实体肿瘤有着较好的治疗功效。它是铂胞合成功能障碍、线粒体产生ATP减少，能量供应不足；同时线类药物中最早合成的一个，结构最简单且作用机制明确。早在粒体内活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)产生增多、促凋亡

2、1845年，M．Peyrone就合成了cDDP，故cDDP也称Peyrone盐，因子释放等一系列反应，最终导致肾小管上皮细胞变性、但当时并不知道cDDP能治疗肿瘤⋯；AlfredWemer在1893年坏死。研究了cDDP的结构，也没发现它能治疗肿瘤。直到20世纪3．2cDDP促使肾小管上皮细胞发生氧化应激氧化应6O年代，Pabla等偶然发现用铂电极电解时生成的铂化合物激是指机体内ROS产生过多，氧化产物超出抗氧化系统的清(尤其是cDDP)对大肠杆菌的增殖具有抑制作用，该研究小组除能力，ROS导致组织细胞损伤的一种病理生理状态。生理状后来通过动物实验首次

3、报道了cDDP具有抗肿瘤作用。1978态下，仅有1％～2％的氧生成ROS，肾组织抗氧化系统可以及年，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准cDDP作为抗肿时清除，因此正常肾小管上皮细胞虽然随时有ROS产生，但并瘤药物在临床应用。在临床应用过程中发现，采用cDDP化疗不会对细胞产生有害影响。Santos等研究证实，cDDP损害而引起肾损害的发生率高达20％～30％，cDDP的肾毒性问线粒体呼吸链的正常电子传递，导致ROS生成过多；ROS与细题引起了科学家的关注；近年来，人们对cDDP肾毒性机制进胞膜多不饱和脂肪酸反应，产生大量的脂质过氧化物一丙二醛行了

4、大量研究，本文就这方面的研究进展作一文献综述。(malondialdehyde，MDA)，导致细胞膜通透性增加、细胞功能紊乱等；ROS能损伤功能蛋白，使各种酶活性下降，进而影响细胞1cDDP肾损伤的病理学特征的功能；ROS也能损伤核酸(包括DNA和RNA)，导致细胞功临床及病理研究发现，cDDP可使肿瘤患者出现急性肾损能紊乱。cDDP除了促进肾小管上皮细胞产生过多的ROS以伤(acutekidneyinjury，AKI)，其主要表现为血尿素氮和肌酐增外，还可以抑制抗氧化酶系统使氧化应激反应更加剧烈，细胞高，肾脏病理主要表现为。肾小管上皮细胞变性、坏死、

5、脱落，主损伤更重。要累及近曲小管及集合管，可有管型形成，电镜观察可见肾小3cDDP促使肾小管上皮细胞发生炎症反应管上皮细胞刷状缘绒毛脱落，线粒体空泡化，内质网扩张，次级溶酶体增多，核溶解。Ramesh和Reeves_J在cDDP导致的AKI小鼠中发现，小鼠肾组织及血清中，I'NF一仪表达明显增加；应用TNF一抑制2cDDP在肾小管上皮细胞内聚集剂可明显抑制TNF—的表达，改善cDDP所致的肾毒性作用，药理学研究发现动物静脉注射cDDP后，90％可与血浆蛋TNF一0【基因敲除鼠使用cDDP后也未产生明显肾损害。白结合，其中大部分直接经肾脏排泄。此外，cD

6、DP还可以被肾Zhang等发现cDDP所致的TNF一仅增多，主要是在肾小管小管分泌J。肾脏中cDDP浓度较血液中高，表明肾脏细胞对上皮细胞，而并非炎症细胞。Fanbel等报道cDDP诱导的cDDP有较强的聚集作用，这与肾小管上皮细胞膜上存在的转AKI小鼠肾组织IL一113、IL一18等表达明显增加，并伴有中性运系统有关。最近的研究发现在。肾小管上皮细胞基底膜侧高粒细胞在肾组织内聚集。因此，cDDP可以通过诱导炎症反应表达的两种膜转运体：Ctrl(Coppertransporter1)和OCT2(Or-的而导致肾小管上皮细胞损伤。ganicCationT

7、ranspo~er2)有利于cDDP主动进入细胞内。研究4cDDP促使肾小管上皮细胞发生免疫反应发现，Ctrl可以介导肾小管上皮细胞对cDDP的主动转运；下调Ctrl的表达，可导致肾小管上皮细胞对cDDP的摄取减少，减轻Toll样受体(Tolllikereceptors，TLRs)是模式识别受体家cDDP对肾小管上皮细胞的损伤。OCT2是一种阳离子转运族成员之一，可识别特定的与组织损伤相关的内源性物质如：体，也能促使cDDP从肾小管上皮细胞外转运人细胞内。损伤相关分子模式分子(damage—associatedmolecularpattern与野生型小

8、鼠相比，在OCT2基因敲出小鼠中cDDP导致的肾小molecules，DAMPs)17]。有人