苯并硫氮杂卓类化合物作为抗血吸虫药物的研究.pdf

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1、第28卷第4期化学研究与应用Vo1．28．No．42016年4月ChemicalResearchandApplicationApt．，2016文章编号：1004．1656(2016)04—0442-07苯并硫氮杂卓类化合物作为抗血吸虫药物的研究刘奉友，陈晶磊，乔春华(苏州大学医学部药学院，江苏苏州215123)摘要：体外筛选实验发现：苯并硫氮杂卓类化合物B，在50txM浓度时，可以完全杀灭日本廊吸虫。本文以B为先导化合物，通过药物化学中的生物电子等排原理对其进行结构改造，设计并合成了11个B∞的类似物。对这些化合物进行体外抗血吸虫效果的评价，发现其中一个化合物A9的活性较

2、好：其对血吸虫童虫和成虫的ICs。分别为7．301xM和12．OM，较先导化合物B30，c50值降低了一倍。关键词：苯并硫氮杂卓类化合物；日本血吸虫；抗血吸虫药物中图分类号：0626．29文献标志码：AAnti-schistosomalactivityofbenz0thiazepinederivativesLIUFeng—you，CHENJing-lei，QIAOChun—hua(SchoolofPharmaceuticalScience，SoochowUniversity，Suzhou215123，China)Abstract：Discoveredfrominvitro

3、screening，abenzothi~epinetypecompoundB30，at50IxMkilledal1testedSchistosomajaponi—cl~m．Inthisresearch，B30wasusedasaleadcompound，11analoguesweredesignedandsynthesized．Theirinvitroanti—schistosomalactivitieswereevaluated．Amongthesecompounds，A9wasfoundtoexhibithigherworH1killingactivity，withI

4、C50va／uesof7．30IxMand12．0IxMagainst14·day—oldand35一day—oldschistosomes，respectively，whichwerehalfvalueofcompoundB30，suggestingcompoundA9wasmoreeffective．Keywords：benzothiazepinederivatives；schistosomajaponicum；anti—schistosomaldrugdiscovery血吸虫病是一种流行于热带和亚热带地区，性，m，李欣“等发现一种苯并硫氮杂卓类化合危害严重的人畜共患

5、寄生虫病¨。据WTO报道，物B。(图1)，在50p．M时，可以在体外完全杀灭日全世界有74个国家有血吸虫病流行，有6亿人受到血吸虫病感染的威胁，每年因血吸虫病死亡的人数达20万人。吡喹酮是目前治疗13本血吸虫。病的唯一特效药．3j，具有疗效好、疗程短和不良反应少等优点。但是，实验室成功地诱导了曼氏血吸虫对毗喹酮产生了抗性I5J。此外，在塞内加尔的曼氏血吸虫病流行区，吡喹酮治愈率低也引起了人们的忧虑j。所以急需研发新的可治疗血吸虫病的药物。苯并硫氮杂卓类化合物具有多种生物学活收稿日期：2015-09—16；修回日期：2015—12-01联系人简介：乔春华(1973一)，女，

6、教授，主要从事生物有机研究。E—mail：qiaochunhua@suda．edu．cn第4期刘奉友，等：苯并硫氮杂卓类化合物作为抗血吸虫药物的研究443为了寻找具有抗血吸虫活性的新化合物，本在吡咯环上引入吸电子的氯原子，得到化合物文以化合物B∞为先导，利用药物化学中的生物电A4；把酯键变成酰胺键来增加其对酯酶的稳定性，子等排原理对其进行结构修饰，设计并合成了11分别得到化合物A5-A8；为了探讨化合物的结构个B如的类似物(图2)。通过把sp3杂化的氮原子与活性的构效关系，在苯环上引入了一个甲基，分改为sp氮原子，得到更加稳定的化合物A1；将别得到化合物A9-All。化合

7、物A1-A9的合成路A1进行胺酯交换得到酰胺A2；在化合物A1的氮线见图3。原子上引入甲基来增加其稳定性得到化合物A3；O0CIA1A2A3A4FcOA7A8A6图2化合物B30的11个衍生物的化学结构式Fig．2Thestructureof11derivativesofcompoundB30乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水(20mLx2)1实验部分洗涤有机相，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯=20：1)。1．1仪器与试剂得浅黄色油状物285mg，产率84％。HNMR(400Varia