乏酸合成酶抑制剂和合成含氮杂环和脲类化合物作为抗血吸虫药物的研究

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1、硕士学位论文论文题目泛酸合成酶抑制剂的合成_含氮杂环和脲类化合物作为抗血吸虫药物的研究研究生姓名_______姚后宗_____________指导教师姓名乔春华________专业名称______________药物化学_____研究方向_______________药物设计与合成论文提交日期2015年5月泛酸合成酶抑制剂的合成及含氮杂环和脲类化合物作为抗血吸虫药物的研究中文摘要泛酸合成酶抑制剂的合成含氮杂环和脲类化合物作为抗血吸虫药物的研究中文摘要本论文第一部分为泛酸合成酶抑制剂的合成。近年来，耐药结核杆菌的出现和结核艾滋病双重感染已成

2、为结核病治疗的主要挑战。因此，研制新型抗结核药物显得尤为迫切。泛酸合成酶作为结核杆菌泛酸合成途径中的一个关键酶，被认为是抗结核药物的合适靶位。本文根据生物电子等排原理，用酰基磺酰胺取代泛酸合成酶催化的反应中间体中不稳定的酰基磷酸接合子，以腺苷1和肌苷等为原料，合成了5个泛酸合成酶抑制剂。所有合成化合物的结构都经H13NMR，CNMR和ESI-MS表征确认。化合物的抑菌活性有待做进一步研究。本论文第二部分是含氮杂环和脲类化合物作为抗血吸虫药物的研究。血吸虫病是一种流行于热带和亚热带地区70多个国家的寄生虫病。含氮杂环化合物SW-10是本课题

3、组前期研究发现的一个抗血吸虫化合物，小鼠模型体内实验表明，200mg/kg/d连续灌胃三天其减虫率为74%。本文利用生物电子等排原理，设计、合成了10个SW-10衍生物，并对其抗日本血吸虫活性进行评价。所合成化合物的结113构都经HNMR，CNMR和HRMS表征确认。遗憾的是，这10个化合物对日本血吸虫的活性都不佳。脲类化合物自被发现以来，就具有多样的生物活性，如抗肿瘤，抗病毒，抗菌，抗结核等等活性。本文以具有良好抗血吸虫活性的脲类化合物MMV665825为先导化合物，设计并合成了49个脲类化合物进行构效关系研究。所合成新化合物的结构都1

4、13经HNMR,CNMR和HRMS表征确认。研究发现有6个脲类化合物的抗日本血吸虫体外活性比MMV665825好，其中活性最好的为化合物QC020124。它们在小鼠体内对日本血吸虫的活性还待做进一步研究。关键词：泛酸合成酶，抗结核，抗血吸虫，含氮杂环化合物，脲类化合物作者：姚后宗指导老师：乔春华I英文摘要泛酸合成酶抑制剂的合成及含氮杂环和脲类化合物作为抗血吸虫药物的研究SynthesisofPantothenateSynthetaseInhibitorsStudyofHeterocyclicandUreaCompoundsasAnti-s

5、chistosomalAgentsAbstractPart1:SynthesisofPantothenateSynthetaseInhibitors.Inrecentyears,theemergenceofdrug-resistantTBandMTB/HIVco-infectionhasbecomethemainchallengefortuberculosistreatment.PantothenateSynthetase(PS),thekeyenzymesinthebiosynthesisofthepantothenateacid,is

6、consideredtobeoneofthepotentialtargetsforanti-TBdrugdevelopment.Basedonthebioisosterismprinciple,sulfamateisosterwasusedtoreplacetheunstablephosphatemoietyofthereactionintermediatecatalyzedbyPS.ThesynthesisofwasachievedUsingadenosine,inosineandguanosineastherawmaterials,f

7、ivePSinhibitorsweresynthesized.Allcompoundswere113characterizedbyHNMR,CNMRandESI-MS.Theirenzymaticandbacteriostaticactivityneedtobefurtherstudied.Part2:StudyofHeterocyclicandUreaCompoundsasAnti-schistosomalAgents.Schistosomiasisisaparasitcauseddiseaseswhichisprevalentinov

8、er70countries,especiallyinthetropicalandsubtropicalregions.Inourpreviousresearch,significantworm