作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物的合成.pdf

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1、中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓氧基苯#甲酰胺类化合物的合成**陈云芮，隋佳宏，周立宏5（成都理工大学材料与化学化工学院）摘要：我们开发了如式I所示的六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物和/或它们的可药用盐及其制备方法，它具有良好的Rho激酶抑制活性，可作为潜在的Rho激酶的抑制剂。关键词：有机化学；Rho激酶；六氢氮杂卓；苯甲酰胺10SynthesisofHexahydroazepine-oxyBenzamideCompoundsasRhoKinaseInhibitorsChenY

2、unrui,SuiJiahong,ZhouLihong(CollegeofMaterialsandChemistry&ChemicalEngineering,ChengduUniversityofTechnology)15Abstract:AsshowninformulaI,wehavedevelopedaseriesofhexahydroazepine-oxybenzamidecompoundsand/orpharmaceuticallyacceptablesaltsthereofandapreparationmethodthereof

3、,whichhavegoodRhokinaseinhibitoryactivity,andcanbeusedaspotentialinhibitorsofRhokinase.Keywords:organicchemistry;rhokinase;hexahydroazepine;benzamide200引言Uehata等人在Nature(1997,389,990-994)中首次报道了小GTPaseRhoA经激动剂刺激而活化，导致RhoA从无活性的GDP-结合形式转化为活性的GTP-结合形式，随后结合并活化[1]Rho激酶。已知两种同工型R

4、ho激酶1和Rho激酶2。Rho激酶2在血管平滑肌细胞和内25皮细胞中表达。Rho激酶2经活性GTP-结合的RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介[2]导的肌球蛋白轻链磷酸酶活性的抑制以及由此上调肌球蛋白调节轻链的活性而钙敏感化。已知Rho-激酶牵涉于血管收缩，包括肌性紧张和平滑肌过度收缩的发生、支气管平滑肌收缩、哮喘和慢性阻塞性肺病、高血压、肺动脉高压和眼高压和眼内压调、内皮功能障碍、[3]心绞痛、肾病，包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉30闭塞疾病(PAOD)，心肌梗死、心脏肥大和衰竭、冠心病、动脉粥样

5、硬化、再狭窄、骨质疏[4]松、内分泌功能障碍，例如醛固酮增多症、中枢神经系统障碍如神经元变性和脊髓损伤、脑缺血、脑血管痉挛、疼痛，例如神经性疼痛、癌症发生和进展，其中Rho激酶抑制已经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成、血管生成、血管平滑肌细胞增殖和运动、内皮细胞增殖、内皮细胞收缩和运动、SynthesisofHexahydroazepine-oxyBenzamideCompoundsasRho35KinaseInhibitors应力纤维形成、血栓形成性病症和白细胞聚集和骨吸收。Na/H交换转运系统活化、阿尔茨海默病、内吸蛋白活化以及SR

6、EB(甾醇应答结合元件)信号传导及其对脂质[5]代谢的作用。因此，对Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化具有抑制效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为主要或次级病因的心血管和非心血基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（20135122120002）作者简介：陈云芮（1996年-），女，2015级化学专业本科生通信联系人：周立宏（1979-），女，副教授，主要研究方向：有机合成化学和药物化学.E-mail:zhoulihong2012@cdut.cn-1-中国科技论文在线http://www.pap

7、er.edu.cn管疾病。140我们课题组研发了一种六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物（通式如式I所示，式中R为2芳基乙炔基，或卤素取代或无取代的芳基甲基；R为(C1-C3)烷基-N[(C1-C2)烷基]2、(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基或氢、或(C1-C3)烷基-(C3-C6)氮杂环烷基）及其生理上可接受的盐，经初步筛选，获得了较好的生物活性，有望在治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为主要或次级病因的心血管和非心血管疾病如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循45环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛

8、等疾病中发挥作用。R1ONR2ONHO1实验部分501.1药品、仪器和设备邻苯二甲酰亚胺钾、4-溴-1-丁烯、N,N-二甲基甲酰胺、碘化钾、甲基叔丁基醚、无水碳酸钾、水合肼、乙醇、浓盐酸、氢