Rho激酶抑制剂的理论研究

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1、学校代码：10259学号：156061404密级：公开上海应用技术大学硕士学位论文题目：Rho激酶抑制剂的理论研究英文题目：TheoreticalresearchofRhokinaseInhibitors专业：制药工程学院：化学工程与环境工程学院研究方向：药物设计与合成姓名：段永斌指导教师：殷燕副教授2018年5月29日学位论文作者声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下,独立进行研究工作所取得的成果。除文中已注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经公开发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做

2、出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者签名：2018年5月29日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学位论文保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。允许论文被查阅和借阅。本人授权上海应用技术学院可以将本学位论文的全部内容或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于保密年□不保密（必须在相应处打√，否则按不保密处理）学位论文作者签名：指导教师签名：20

3、18年5月29日2018年5月29日Rho激酶抑制剂的理论研究摘要近年来，Rho激酶(ROCK)已成为治疗青光眼、心血管疾病、神经系统疾病和肿瘤等疾病的重要靶蛋白。在高活性苯并唑类ROCK抑制剂的研究中，我们以34个色满-苯并唑类ROCK2抑制剂为数据集，运用3D-QSAR模型比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)进行研究，采用偏最小二乘分析法评价模型，通过模型的三维等势场包括：立体，静电，疏水和氢键供/受体的分析，表明在色满-苯并唑类化合物的色满区域引入疏水性基团有利于ROCK2抑制活性

4、。选取模型中3个不同活性的苯并噻唑类衍生物，通过分子对接和分子动力学模拟得到它们与ROCK2蛋白形成的稳定复合物，通过它们在蛋白口袋中的不同结合模式揭示了它们的结构-活性关系(SAR)。接着MM-GB/SA结合自由能研究表明与吡唑环形成稳定氢键相互作用的Glue170和Met172，与色满环部分形成疏水作用的重要残基Gly101，Ala102，Phe103，Glu105，Val106，Leu221和Phe136对苯并噻唑类化合物的高活性起到重要作用，与3D-QSAR结论相吻合。最后，结合3D-QSAR，分子对接和分子模

5、拟的研究结果，我们设计并合成了3类共10个高活性的苯并噻唑类似物(D1-D10)，这部分研究为高活性ROCK抑制剂的设计提供了一定的理论指导。在ROCK2与ROCK1亚型选择性抑制剂的研究中。首先，通过对高选择性抑制剂KD025的分子对接和分子动力学模拟，我们推测了KD025高选择性的原因主要是由于化合物在不同亚型的ROCK蛋白结合口袋中的疏水作用力不同。接下来的分子动力学模拟中，自由能计算结果与实验测试结果相一致，能量分解表明蛋白的P-loop环周围残基Gly101，Ala102，Phe103，Gly104，Glu1

6、05和Val106对KD025的选择性具有重要影响。这部分研究为高效ROCK亚型选择性抑制剂的设计提供更多思路。关键字：ROCK抑制剂；3D-QSAR；分子对接；结合自由能；苯并噻唑类似物；色满衍生物TheoreticalresearchofRhokinaseinhibitorsAbstractRho-associatedcoiled-coilproteinkinase(ROCK),aserine/threonineproteinkinase,isoneofthedownstreameffectorsofthesmal

7、lGTPaseRhoAandbelongstotheAGCfamily.Todate,Rockinhibitorshavebeenconsideredtoprovideapharmacologicalstrategyforpreventingandtreatingmultiplesclerosis,pulmonaryhypertension,glaucoma,cardiovasculardisease,erectiledysfunction,andcancer.Weabundantlyscreenedcomparati

8、vemolecularfieldanalysis(CoMFA)andcomparativesimilarityindicesanalysis(CoMSIA)modelswith34chroman-benzoazolebasedROCKinhibitorsasthedatabase.Theregressionanalysiswasc