六氢吡嗪并 1，2-α 嘧啶-4，7-二酮类化合物的液相合成及其构型确证.pdf

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1、2012年第20卷第6期，774—777合成化学ChineseJoumalofSyntheticChemistryV01．20．2012No．6，774—777·研究简报·六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶4，7．二酮类化合物的液相合成及其构型确证汤雁波，徐凯，杜欣，肖志艳(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室，北京100050)摘要：以1一萘甲醛和2，2-二乙氧基乙胺为起始原料，经多步反应液相合成了1，6，8-三取代。六氢吡嗪并[1，2．o]嘧啶4，7一二酮类化合物，其结构和立体构型经1HNMR和1DNOE确

2、证。关键词：六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶4，7-二酮；液相合成；构型；1DNOE中图分类号：0626．41文献标识码：A文章编号：1005．1511(2012)06-0774434Solution-phaseSynthesisandConfigurationElucidationofHexahydro·pyrazino[1，2-a]pyrimidine-4，7-dioneCompoundsTANGYan-bo，XUKai，DUXin，XIAOZhi—yan(BeijingKeyLaboratoryofActiveSubstanceDiscover

3、yandDruggabilityEvaluation，InstituteofMateriaMedica，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100050，China)Abstract：Two1，6，8-trisubstitutedhexahydro-pyrazino[1，2-a]pyrimidine-4，7-dionescompoundsweresynthesizedfrom2，2-diethoxyethanamineand1-naphthaldeh

4、ydebythesolution—phasesynthesis．Thestructuresandtheconfigurationwereconfirmedby1HNMRand1DNOE．Keywords：hexahydro—pyrazino[1，2-a]pyrimidine-4，7-dione；solution—phasesynthesis；eonfigura—tion；1DNOE／3一转角等二级结构通常是活性多肽与靶标蛋白进行分子识别的关键结构。设计与合成模拟肽二级结构的小分子骨架是获得新型活性化合物的有效方法¨qJ。取代六氢吡嗪并[1，2．o

5、]嘧啶．4，7一二酮类化合物可作为内型口一转角的模拟结构，其二环刚性骨架能模拟／3一转角的活性构象，并通过1，3，6，8一位的取代基模拟届一转角的i—i+3残基的氨基酸侧链。因此，六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶4，7一二酮类化合物的合成倍受关注【4棚J。固相合成法是合成该类化合物的常用策略，迄今仅有Piergentiliu叫和Kim¨u应用液相合成法获得Ⅳl一位为烷胺羰基取代的衍生物，但其中多步反应均采用高沸点的Ⅳ，Ⅳ-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，而且未对目标物的构型进行谱学确证。研究表明，Ⅳ1一位为烷氧羰基的I，6，8一三取代一六氢吡嗪并[1，

6、2-a]嘧啶4，7．二酮类化合物具有肛．阿片受体选择性激动剂"j，降钙素基因相关蛋白受体抑制剂[8】，或速激肽拮抗剂[91等多种生物活性。因此，合成1，6，8一三取代．六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶一4，7一二酮类化合物具有重要意义。收稿日期：2012-07-18；修订日期：2012-08-26基金项目：北京市自然科学基金资助项目(7082061)作者简介：汤雁波(1977一)，男，汉族，安徽合肥人，博士，助理研究员。主要从事药物化学的研究。通信联系人：肖志艳，副研究员，硕士生导师，E．mail：xiaoz@imm．ac．ca第6期汤雁波等：六氢吡

7、嗪并[1，2-a]嘧啶4，7．二酮类化合物的液相合成及其构型确证OHCDEA·--‘·----------·—oCH2C12R卟NH：毒NaBH≥EtOHEt。¨4，I—EtH2N＼八I；／lIO＼R5a，5b～Fm—H心OH汹m，＼R4a。4b№洲YEtNO＼≯／OEtHH景L．，／＼工』‘11』‘ln口^胁oc刈1N心V景肿恼№㈣H1面矿啪■9a，9b1ba(R=‘BuoL—(D．)，b(R=‘Buo．)Schemel本文参照文献¨叫方法，以1一萘甲醛和2，2．二乙氧基乙胺为起始原料，经还原胺化、缩合和氨基脱保护、氨基甲酸酯化以及环化等反应，

8、采用液相法合成了Ⅳ1一位为烷氧羰基取代的化合物——1一乙氧羰基石一[(4一羟基苯基)甲基]名一(1一萘基甲基)-六氢吡嗪并[1，2-a]