四氢嘧啶类化合物的合成.pdf

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1、２０１７年第２５卷合成化学Ｖｏｌ．２５，２０１７第３期，２２３～２２９ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．３，２２３～２２９·快递论文·四氢嘧啶类化合物的合成倡陈识峰（浙江永宁药业股份有限公司，浙江台州３１８０２０）摘要：以羰基衍生物，取代１，３-二羰基化合物，脲和硫脲为原料，经固定化青霉素酰化酶催化的Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应合１１３成了２２个四氢嘧啶类化合物（1a～1v），其中1s和1v为新化合物，其结构经ＨＮＭＲ，ＣＮＨＲ和ＩＲ表征。研究了溶剂、反应温度、反应时间和物料比γ［n（苯甲醛）∶n（脲）∶

2、n（乙酰乙酸乙酯）］对1a产率的影响。结果表明：在最佳反应条件（固定化青霉素酰化酶为催化剂，乙醇为溶剂，γ＝１．０∶１．５∶１．０，于５０℃反应６ｈ）下，1a产率最高（８５％）。关键词：Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应；催化；固定化青霉素酰化酶；合成；四氢嘧啶类化合物中图分类号：Ｒ９７８．１；Ｏ６２１．３文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５-１５１１．２０１７．０３．１６１５３SynthesesofTetrahydro-pyrimidineCompounds倡ＣＨＥＮＳｈｉ-ｆｅｎｇ（ＺｈｅｊｉａｎｇＹｏｎｇｎｉ

3、ｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔａｉｚｈｏｕ３１８０２０，Ｃｈｉｎａ）Abstract：Ｔｗｅｎｔｙ-ｔｗｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ（1a～1v，1sａｎｄ1vｗｅｒｅｎｏｖｅｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）ｗｅｒｅｓｙｎ-ｔｈｅｓｉｚｅｄｕｓｉｎｇｃａｒｂｏｎｙｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ１，３-ｄｉｃａｒｂｏｎｙｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｕｒｅａａｎｄｔｈｉｏｕｒｅａａｓｔｈｅｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｂｙａｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎＧａｍｉｄ

4、ａｓｅｃａｔａｌｙｚｅｄＢｉｇｉｎｅｌｌｉｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ１１３ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｗｅｒｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙＨＮＭＲ，ＣＮＨＲａｎｄＩＲ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｏｌｖｅｎｔ，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａ-ｔｕｒｅ，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅａｎｄｍａｔｅｒｉａｌｓｒａｔｉｏγ［n（ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）∶n（ｕｒｅａ）∶n（ｅｔｈｙｌａｃｅｔｏａｃｅｔａｔｅ）］ｏｎｔｈｅｙｉｅｌｄｏｆ1aｗｅｒｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｄ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔ1aｃｏｕｌｄｂｅｏｂｔａｉｎｅｄｗｉｔｈｔｈｅｈｉ

5、ｇｈｅｓｔｙｉｅｌｄ（８５％）ｕｎｄｅｒｔｈｅｏｐｔｉｍｕｍｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎＧａｍｉｄａｓｅａｓｔｈｅｃａｔａｌｙｓｔ，ｅｔｈ-ａｎｏｌａｓｔｈｅｓｏｌｖｅｎｔ，γ＝１．０∶１．５∶１．０，ａｔ５０℃ｆｏｒ６ｈ）．Keywords：Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉｒｅａｃｔｉｏｎ；ｃａｔａｌｙｓｉｓ；ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎＧａｍｉｄａｓｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉ-ｍｉｄｉｎｅｃｏｍｐｏｕｎｄ［１０］［１１］［１２］［１３］四氢嘧啶类化合物（1）

6、具有广泛的生物活性Ｉ２、ＬｉＢｒ、ＺｒＣｌ４、Ｃｕ（ＯＴｆ）２等路易斯与药理活性，可作为钙通道阻断剂［１］、α-肾上腺［１４］酸，［Ｂｍｉｍ］［ＦｅＣｌ４］等离子液体，脯氨酸衍生［２］素能和神经肽（ＮＰＹ）受体拮抗剂、抗高血压［１５］［１６］物等有机小分子催化剂，牛血清白蛋白等［３］［４］［５］药、抗病毒药和抗炎剂等，近年来引起了生物催化剂提高Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应的产率。另外，人［６］研究人员的广泛关注。首例通过Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应［１７］［１８］们还利用微波、超声等辅助催化技术提高合成1是在乙醇回流条件下由ＨＣｌ催化完成，但无溶剂等

7、Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应的收率。然而上述方法有反应产率只有２０％～５０％。在此基础上，人们利污染环境、需要强酸条件、反应条件苛刻、催化剂［７］［８］［９］用Ｈ２ＳＯ４、p-ＴＳＡ等强质子酸，ＩｎＢｒ３、价格昂贵或毒性强、反应产率低等缺陷。收稿日期：２０１６-０６-１５；修订日期：２０１６-１２-２７基金项目：黄岩区重大科技计划项目（２００４０１６）作者简介：陈识峰（１９８５－），男，汉族，浙江台州人，博士，主要从事新药的研究与开发工作。Ｅ-ｍａｉｌ：ｗａｒｓ０１＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ—２２４—合成化学Ｖｏｌ．２５，２０１７Scheme1酶作

8、为一种绿色环保的催化剂在有机合成和嘧啶化合物的合成方法均采用溶剂加热回流下路［１９－２０］［２７－３０］［３１］工业化生产中的应用越来越多。其催化效易斯酸或浓盐酸等强酸性催化的反应条１０率是无