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时间:2020-03-02
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1、肿瘤药理学论文以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究进展(综述)ToRassignalingpathwaysastargetanti-tumortherapyprogress(Review)以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究进展摘要:Ras在信号转导、细胞增殖、恶性转化、肿瘤侵袭转移等方面起重要作用。本文着重介绍了Ras基因、Ras蛋白的生化特性以及Ras信号转导通路中信号分子的具体作用和潜在的治疗作用靶点。关键词:Ras信号转导肿瘤研究进展目前认为人类肿瘤的发生是控制正常细胞增殖、分化和凋亡的多个基因
2、突变的结果。这种突变包括致癌基因的活化和抑癌基因的失活。Ras是人类癌症基因中最容易突变的基因之一,因此发展以Ras信号转导通路为靶点的抗肿瘤抑制剂具有很好的药学前景。在所有的人类肿瘤细胞中,Ras基因的变异占2O~30%,Ras变异发生率最高的是胰腺癌(90),其次为结肠癌(50)和肺癌(30)。Ras突变最常见的位点是12、13、61密码子[1]Szu-HsienYu,Tong-HongW.SpeeificrepressionofmutantK-RASby10-23DNAzyme:Sensitizing
3、cancercelltoanti-cancertherapies[J].BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2009,378(2):230—234.。研究发现大约30%的人类肿瘤存在Ras基因突变,且多种肿瘤均检测到p21Ras过表达,表明Ras基因突变和p21Ras过表达确实与恶性肿瘤的发生有关。因此,针对Ras蛋白的肿瘤靶向治疗也成为肿瘤治疗学的研究热点。本文将以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究综述如下。一、Ras基因概述1.Ras基因结构
4、Ras基因家族成员包括H-Ras、K-Ras和N-Ras三种,属于细胞内信号传导蛋白类原癌基因[2]KrishnarajAlbert.Rasoncogenesandtheirdownstreamtargets[J].BiochimicaetBiophysicaActa,2007,1773(4):1177—1l95。人类大多数细胞中都表达Ras基因,特别是在不成熟细胞和某些末期分化细胞中有高水平表达,且其表达具有组织特异性[3]MendelshonJ,BaselgaJ.Epidermalgrowthfacto
5、rtargetingincancer[J].SeminOncol,2006,33(4):369—385:H-Ras主要表达于表皮和骨骼肌,K-Ras主要表达于大肠和胸腺,N-Ras主要表达于男性胚胎时期的胸腺。研究已证实[4]ScartozziM,BearziI,BerardiR,eta1.Epidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)downstreamsignallingpathwayinprimarycolorectaltumoursandrelatedmetastaticsi
6、tes:optimisingEGFR-targetedtreatmentoptions[J].BritishJournalofCancer,2007,(97),92-97.N-Ras定位于1号染色体短臂上(1p22.p32),而H-Ras与K-Ras分别定位于1l号染色体(1lp15.1-pl5.3)上和12号染色体(12p1.1-pter)上,除了K-Ras第四个外显子有变异外,每个Ras基因编码p21的序列都平均分配在四个外显子上,而内含子的序列及大小相差很大[5]何太平,严卫红.Ras信号转导通路[J
7、].国外医学临床生物化学与检验学分册,2004,1(25):74-76.。三种Ras基因结构相似,都含有4个编码的外显子和一个5’末端不表达的外显子,编码由189个氨基酸组成的结构相似的蛋白,分子量为21KD,通称p21Ras蛋白。K-Ras基因由于第四个外显子拼接方式不同,可由l88和189个氨基酸的两种产物:K-RasA和K-RasB。2.Ras基因功能正常生理情况下,Ras基因所编码的Ras蛋白以软脂酸共价键形式固定于细胞膜的内表面,其在功能上与G蛋白相似,具有与鸟苷酸结合的能力,对GTP和GDP具有
8、高度亲和力。通常情况下细胞内的Ras蛋白处于非活化状态,此状态下的Ras蛋白的特征是具有能够与GTP结合的构象,在受到信号传递通路上游某一外界因子刺激时,使GDP变成GTP,随后Ras蛋白发生构象改变,成为活化状态。活化的Ras蛋白与效应分子相互作用,实现生长信号的传递。一般活化的Ras蛋白在自身的GTP酶催化水解作用下会迅速失活,转变为GDP结合的非活化状态。Ras蛋白通过与GDP和GTP结合并水解GTP完成其
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