雷帕霉素靶蛋白信号通路及其临床意义的研究进展.doc

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1、•862•屮华医学杂志20】2年3月27日第他巻策12朗N.UMedJChina,March27,20】2.丫“92.No・12•综述•雷帕霉素靶蛋白信号通路及其临床意义的研究进展醸艺颜红兵哺乳动物雷帕益索靶蛋白（mamnialiantargetofrapamycin.mTOR）是一种非典也高度保守的丝凰酸/苏氨酸蛋白激的,其特杲性抑制剂为番帕霉素，当雷舶寄素与之结合后可抑制梵激稱活性。mTOR对生长因子、营养物质、机体能fit状杰等刺激产生应答，调节细胞生长、增殖、代谢、谒控细胞冏期等•因此与许多疾病相关。以下本文就mTOK（5号通路及其对心血哲疾病、炎症、肿痛、代谢性疾病和神经性疾病的意

2、义进行综述。I.mTOR信号通路:TOR有两种结构和功能上不尽相网的复合物:TOR复合物l（TORCl）和2（TORC2）⑴。短期应用雷帕芯素治疗•仅能抑制TORCI.如果延长用药时间则能对TORC2产生间接抑制作用。mTORCl能被背养物质（如氨基酸、葡葡静）、生长丙子（腕岛素样生长因子、IGF等）以及细胞自身的能fit状态（AMP/ATP比值）激活•逓节蛋白质和脂类合成、核橢体生试、营养物质吸收以及口噬等一系列与生长相关的生理过程。在空长因子刺激下•磷脂酰肌聲3■軽基激阳（PBK）活化，进而通过磷脂陀肌醇依軼性激伺I、2（PDK1、PDK2）磷酸化Aki（蛋B），抑制结节性硬化复合物（T

3、SCLTSC2）・激活mTORCl•正向调节mTOR功能）呛§股白是由一条多肽链組成的单体贺白•受生长因子剌激后与RM（相对分子质凰为40x103-75x2的丝氨酸/苏氨酸蛋白激臨）结合使其活化,继而确酸化并活化MEK1/MEK2,后者高度选择性激活Erkl/Erk2,抑制TSC】・TSC2•激活mTORClo当细胞处于低能殖状杰（AMP水竽较高）同时与抑癌羊因1.KB1结合后碑酸化并激活磷隈腺昔激活的蛋白激幅（AMPK）,维而磷酸化并激活TSC1-1SC2.W制mTORClo活化的mTOR通过磷酸化核齬体蛋白S6激酶（S6K）和真核红胞翻悸启始因子4E结合35白1（elE4E-BPl）控制

4、蛍白合成、细貳生长。S6K可促进延长因-f-l«.poly（A）结合蛋白尊蛋白质翩译及表达,4E-BP1可增加细胞周期蛋白D1、低氧诱导因子・1（HIF・1）、血管内皮生长因子.CUP-170專一组促进细畝生长关佟JK白的翻译。在生长因子的作用F.mTORC2与核塘体结合琳而活化:小•可使赳括Akt.SCKl和BKC在内的AGC漱觸家族磷酸化•调节细胞骨架蛋白、细胞存活等生理过程。1X）1:10.3760/cma.j.iium.0376-2491.2012.12.022作者单位:100037北京•中国医鼻科学規Q外心血甘病灰垸尿心磺中心15燥区通依作者:籲fT兵上mail：yan591204

5、（1?yahoacom.cn2.mTOR与心血管疾病:CVS心肌病（HCM）心肌肥M宅要由心肌细胞肥大引起，其实质是细胞内蛋白质合成绝对增加，在其发病过程中心肌细貳内发生一系列信号转导方面的变化。研究证明Erkl/Erk2的激活是调节心肌肥稈的車要因索，心肌址胞特异性Smad4基因敲除小亂出现心肌肥甲的同时，伴有MEKl-Erkl/Erk2表达上凋。近期研究显示.RTKJ43K-Akt-mTOR信号通路是维持心肌细胞稳态的关键因素，与心肌肥厚密切相关,可调节心肌细胞生氏、冠状动脉血管生成、炎症和心肌细胞大小⑷。在小佩心脏待异件表达组成本活化的P13K.Akt会使心肌细胞増大，诱发心肌肥E。

6、Akt活化可缓解小亂圧力趙负荷引起的心力谡绸.而Aid缺失使心力袁竭加剧丿在肾脏切除引发尿毒症型心肌肥庁的小鼠模熨中,mTOR通略活化，需帕樗素可以缓解这种非负荷依綾性的心肌肥WL：5,o此外,需帕祚素还可缓解压力超负荷引起的心肌肥厚。mTOR活性可发生不同改变:小鼠持续大强度运动训练使心肌细胞mTOR活化，产生生理性代偿性心肌紀片•而压力超负荷引起的病理性心肮扩张心力哀竭的小歐心肌细翹mTOR失活"。心脏符并性mTOR敲除的小賊发生致死性扩张型心肌病⑷。由此可见,mTORfa号通路对心肌病的发生发展貝有亜要的调节作用。硏究证明•应用AMPK激动M（AICAR）注射大亂腓畅肌可抑制mTOR活

7、性和壷白质合成•防止心肌肥.厚。mTOR通路也養与支架内再狭窄的发生过程。支架内冉狭窄是由于新生内膜过度增生和支架植人后的炎症反应所致。需帕畫索涂俠支架对&致再狭窄的这两种原因均可产生抑制作用•因而能防止再狭窄的发生⑴。3.mTOR与炎症：雷帕橙素傲初为一种免疫抑制剂•表明mTOR通路对免疫系统具有重要作用阿，对于机体的存活、细貳因子的产生和中性粒细胞、肥大细胞的迁移至关章要」在类浆细胞树突细胞中.mTOR活