雷帕霉素及其相关分子靶点在糖尿病肾病发病机制中的研究进展.pdf

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1、，２００９，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．３·８６·ＳｈａｎｇｈａｉＭｅｄＪ·综述·雷帕霉素及其相关分子靶点在糖尿病肾病发病机制中的研究进展校丽芳严玉澄糖尿病肾病（ＤＮ）是终末期肾病最常见的原因该复合物可结合哺乳动物ＲＰＭ靶分子（ｍＴＯＲ），之一，控制血糖和血压被认为是ＤＮ的标准治疗，但从而阻止细胞周期中Ｇ１期向Ｓ期的转化，阻断细疗效并不能令人满意。近年来，许多学者提出免疫胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路，从抑制剂（如霉酚酸酯和咪唑立宾等）在糖尿病中也而抑制蛋白质翻译的启动，实现抗增殖作用。具有肾保护作用。本文就新型免疫抑制剂雷帕霉在蛋白质的翻译过程中，ｍＴＯＲ至少可调节素（ＲＰＭ）在ＤＮ

2、中的作用作一综述。３种起重要作用的蛋白质，分别为４ＥＢＰ１、真核细胞翻译起始因子４ＧＩ（ｅＩＦ４ＧＩ）和相对分子质量为１犚犘犕的发现及其临床应用７００００的Ｓ６蛋白激酶（ｐ７０Ｓ６Ｋ）。４ＥＢＰ１可以与ＲＰＭ于１９７５年从加拿大Ｅａｓｔｅｒ岛的吸水链酶ｍＲＮＡ的５′帽状结合蛋白真核起始因子４Ｅ（ｅＩＦ菌中提取，当时被作为一种大环内酯类抗生素用于４Ｅ）结合并抑制其活性，从而抑制翻译的启动。但抗真菌治疗，１９７７年发现其具有免疫抑制作用，ｍＴＯＲ还可以通过磷酸化ｅＩＦ４Ｅ以及灭活其抑制剂ｅＩＦ４Ｅ结合蛋白，消除ｅＩＦ４Ｅ／４ＥＢＰ１之间１９８９年开始作为治疗器官移植后排斥反

3、应的新药进行试用。１９９９年美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批的相互作用，降低４ＥＢＰ１对ｅＩＦ４Ｅ的亲和力，而准将ＲＰＭ相关产品首先应用于临床肾移植。目增加ｅＩＦ４Ｅ的活性。ｍＴＯＲ还能调节Ｇ１期的周期素依赖性蛋白激酶（ＣＤＫ）并激活ｐ７０Ｓ６Ｋ，而前，国外已将其应用于以肾移植为主的各类器官移Ｓ６Ｋ能够调节相对分子质量为４００００的核糖体植，近年国内也开始应用于肾移植。ｐ７０蛋白质Ｓ６的磷酸化水平。ｐ７０Ｓ６Ｋ和ｅＩＦ４Ｅ是蛋临床试验证实，ＲＰＭ是一种高效、低毒的免疫抑制剂，能抑制许多免疫细胞的增殖和活化，包括白质翻译起始的中枢，可以加快细胞分裂中蛋白白细胞介素（ＩＬ）２刺激的

4、Ｔ细胞分化。在肾移植质的合成，信号通过ＩＬ２受体或生长因子受体激中，ＲＰＭ与钙调磷酸酶抑制剂环孢素Ａ联合使用活磷酯酰肌醇３激酶（ＰＩ３Ｋ）链，导致蛋白激酶Ｂ［１］能降低移植术后急性排斥反应的发生率。前瞻性Ⅱ（ＰＫＢ）活化，ＰＫＢ可以直接激活ｍＴＯＲ。期和Ⅲ期临床试验结果显示，对于低至中度免疫风研究显示，ｍＴＯＲ位于复杂信号网络的中心险的移植器官受者，单独应用ＲＰＭ能避免钙调磷环节，在接受生长因子、营养信号（如氨基酸、葡萄酸酶抑制剂引起的进行性不可逆性移植肾损伤。糖）和能量信号后调节细胞的生长、增殖和代谢，此外，ＲＰＭ亦能抑制平滑肌细胞、内皮细胞和成纤参与细胞大小甚至生物体大小的调控，

5、并可反馈维细胞等的增殖。有关心血管疾病的研究也显示，［２］性调节胰岛素的敏感性，促进血管内皮细胞生包被有ＲＰＭ的冠状动脉支架能抑制血管平滑肌细长因子（ＶＥＧＦ）的表达［３］。胞增殖，减少再狭窄的发生。近年，越来越多的研３犚犘犕对犇犖肾脏结构及功能等方面的影响究证实ＲＰＭ能有效抑制肿瘤细胞的转移和生长，其在ＤＮ中的作用也越来越受到关注。ＤＮ早期表现为肾小球肥大，随后发生细胞外基质（ＥＣＭ）积聚，肾小球硬化，肾脏功能进行性丧２犚犘犕相关分子靶点的作用机制［４］失。动物实验证实，ＲＰＭ可减轻ＤＮ小鼠的肾ＲＰＭ进入细胞后可以与ＦＫ结合蛋白１２脏肥大。但Ｌｌｏｂｅｒａｓ等［１］的研究显示，ＲＰ

6、Ｍ阻断（ＦＫＢＰ１２）相结合，形成ＲＰＭ／ＦＫＢＰ１２复合物，ｍＴＯＲ后，尽管可以延缓ＤＮ的发展，但肾小球肥作者单位：２００００１上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科大并未得到改善。这一矛盾的结果是否与ＲＰＭ上海医学２００９年第３２卷第３期·８７·［１，１２］的剂量和用法等有关，还有待于进一步阐明。大鼠和小鼠肾脏中ＴＧＦ表达的增高，从而β１ＤＮ中，系膜细胞的活化是导致ＥＣＭ积聚的重减少ＥＣＭ的积聚，延缓肾小球硬化的发生。要原因。研究显示，低剂量ＲＰＭ可以抑制肾小球系ＶＥＧＦ在ＤＮ的发生、发展中起重要作用。［５］膜的增殖，抑制肾小球内α抗平滑肌抗体（ＳＭＡ）的ＶＥＧＦ基因的表达受

7、低氧诱导因子（ＨＩＦ）１α转［１］［６］［１３］表达和ＥＣＭ的积聚，抑制胶原Ⅳ的产生、血小板录因子调节，Ｈｕｄｓｏｎ等的研究显示，刺激源性生长因子（ＰＤＧＦ）的活化及层粘连蛋白的合成。ｍＴＯＲ信号转导途径可以上调ＨＩＦ１α的表达，ＲＰＭ可以显著改善ＤＮ大鼠的肾功能参数。进而刺激ＶＥＧＦ的分泌和表达。而在糖尿病状态［１］Ｌｌｏｂｅｒａｓ等研究发现，糖尿病大鼠的肌酐清除下，高血糖、糖基化终末产物和各种细胞因子如率（Ｃｃｒ）和蛋白尿指标均显著高于