哺乳动物雷帕霉素靶蛋白研究进展

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1、中华神经外科疾病研究杂志(ChinJNeurosurgDisRes)2011;10(1)·85·文章编号:1671－2897(2011)10－085－04·综述·哺乳动物雷帕霉素靶蛋白研究进展*熊伟程金湘章翔(第四军医大学西京医院神经外科，陕西西安710032)关键词哺乳动物雷帕霉素靶蛋白;肿瘤;靶向治疗中国图书资料分类号R730文献标识码A哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，(mammalianstress-activatedproteinkinaseinteractingprotein1，mTOR)是一种重要的信号传导分

2、子，能接受并整合生长因子、mSIN1)、与Rictor同时观察到的蛋白1(proteinobservedwith能量、氧气和氨基酸四大主要信号，参与调节能量代谢、蛋白Rictor-1，Protor-1)、mLST8和Deptor。Rictor和mSIN1之间的质和脂质及细胞器的合成，抑制自吞噬，神经突触的发生，学相互作用是复合物的结构基础，两者相互作用能使彼此结构习和记忆的形成等，在细胞的生长、增殖、分化和凋亡中起着更加稳定。Rictor也能与Protor-1发生相互作用，但是这种作［1］重要的控制作用。此外，在胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈用的生理功能尚不清楚。mL

3、ST8对于mTORC2功能的维持也癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、肺癌、食管癌、鼻咽癌及白血是不可或缺的，去除mLST8会严重降低mTORC2的稳定性和病等中报道，持续的PI3K/AKT/mTOR信号激活与肿瘤的发活性。Deptor对mTORC2同样起负性调节作用，并且是到目生发展关系密切，它能加速细胞周期、减少细胞凋亡、并促进前为止唯一发现的mTORC2内源性负性调节因子。［2］肿瘤细胞的迁移。目前以mTOR为靶点的抗肿瘤治疗正在2．上游通路:结节性硬化症复合物I(tuberoussclerosis从单一应用mTOR抑制剂向联合其他靶向药物和放化疗发complex

4、1，TSC1)和结节性硬化症复合物II(TSC2)形成一个展，在提高疗效和预防耐药性方面有望取得进一步突破。具有三磷酸鸟苷(guanosinetriphosphate，GTP)酶活性的异二聚一、mTOR结构与通路体TSC1/2。该聚合物是mTOR上游重要的负性调节分子，通1．mTOR结构:mTOR蛋白属于磷酸肌醇3激酶过抑制Rheb的活性达到负性调节mTORC1活性的作用。(phosphoinositide3kinase，PI3K)相关激酶，通过与多种蛋白TSC1/2能使活性的GTP-Rheb转变成无活性的GDP-Rheb，而结合成复合物mTORC1(mTORcom

5、plex1)和mTORC2发挥其活性的Rheb能激活mTORC1，并且是mTORC1激活所必需生理功能。的。多条信号通路通过控制TSC1/2再调节mTORC1的活性。mTORC1由5部分组成，分别是mTOR、mTOR调节相关蛋在结节性脑硬化症中，由于TSC1/2活性丧失，从而解除了对白(regulatory-associatedproteinofmTOR，Raptor)、mLST8mTORC1信号的抑制作用，持续增强的mTORC1信号最终导［4］(mammalianlethalwithSec13protein8，又名GbL)、富含脯氨致该疾病的形成。酸的AKT底物(

6、proline-richAKTsubstrate40kDa，PRAS40)和PI3K/AKT/mTOR:PI3K/Akt/mTOR是调节细胞生长、分Deptor(DEP-domain-containingmTOR-interactingprotein)。这化、代谢的重要通路。一些生长因子和细胞因子(表皮生长因些蛋白的具体功能还有待进一步研究，目前认为，Raptor负责子、胰岛素生长因子、白介素-2等)与跨膜的受体酪氨酸激酶调节mTORC1的组装和招募mTOR底物。PRAS40和Deptor(receptortyrosinekinases，RTKs)结合。以胰岛素受体

7、(insulin对复合物活性起负性调节作用。当mTORC1的活性降低时，receptor，IR)为例，IR的多个酪氨酸残基被磷酸化而激活，活PRAS40和Deptor被招募到复合体中，从而干扰下游底物的结化的IR通过磷酸化胰岛素受体底物1(IRs1)进而使PI3K激合，进一步降低mTORC1的活性。当mTORC1激活时，活，激活的PI3K磷酸化二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositolPRAS40和Deptor发生磷酸化并且从复合体中脱离，从而进一(4，5)-bisphosphate，PIP2)生成三磷酸磷脂酰肌醇［3］步激活mTORC1的活性。