PKCθ小分子抑制剂及其免疫抑制作用的研究进展

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1、·综述·PKCθ小分子抑制剂及其免疫抑制作用的研究进展1212*周俐斐，赵家文，侯桂兰，陈峰阳(1.浙江省肿瘤医院，杭州310022；2.浙江省医学科学院，杭州310013)摘要：PKCθ主要大量分布在T细胞中，参与T细胞的激活，还对效应T细胞和调节性T细胞的分化和功能分别呈现促进和抑制的双向调节作用，因此被认为是新型选择性免疫抑制剂的理想作用靶点。目前已获得了多种化学结构类型的小分子PKCθ抑制剂。本文通过查阅中外文献、专利和临床试验等数据库，主要对临床试验的、合成的和天然产物来源的PKCθ小分子抑制剂及其免疫抑制作用进行了综述，并对存在的问题进行了探讨。未

2、来的几年里，PKCθ抑制剂很可能作为新一代免疫抑制剂，为免疫性疾病患者带来福音。关键词：PKCθ；T细胞；免疫抑制剂；小分子化合物；自身免疫性疾病中图分类号：R966文献标志码：A文章编号：1007-7693(2017)01-0122-08DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2017.01.030ResearchProgressesofSmall-moleculePKCθInhibitorsandTheirImmunosuppressiveEffects1212*ZHOULifei,ZHAOJiawen,HOUGuilan,CHE

3、NFengyang(1.ZhejiangCancerHospital,Hangzhou310022,China;2.ZhejiangAcademyofMedicalSciences,Hangzhou310013,China)ABSTRACT:PKCθ,whichisexpressedpredominantlyinTcells,itisrequiredfortheactivationofTcells.PKCθalsopositivelyandnegativelyregulateeffectorandregulatoryTcells’differentiationa

4、ndfunction,respectively.TheseattributesofPKCθmakeitanattractivetargetfornovelselectiveimmunosuppressant.Todate,therehasbeenreportedseveralchemicaltypesofsmall-moleculePKCθinhibitors.Herein,thesesyntheticornaturalPKCθinhibitorsorthoseinclinicaltrialphasearereviewed,anddiscussedtheprob

5、lemsneededtobesolvedinthedevelopmentofPKCθinhibitors.Inthecomingyears,PKCθinhibitorsmaybeservedasnewgenerationofimmunosuppressantandbenefitpatientswithimmunologicaldisease.KEYWORDS:PKCθ;Tcells;immunosuppressant;small-moleculecompound;autoimmunedisease免疫抑制剂是一类具有抑制机体免疫功能的较小，从而大大降低了不良反应

6、的发生范围和程小分子制剂或大分子生物制剂，主要用于控制器度。但是，这类药物仍然存在多种不良反应，长官移植排斥反应及类风湿性关节炎、多发性硬化期服用会导致机体抗感染能力下降、肾毒性、肝症、系统性红斑狼疮、炎性肠病等各种自身免疫毒性、神经毒性和肿瘤发生率增加，从而限制了[2]性疾病的治疗。早期的小分子免疫抑制剂主要是其临床应用。必须指出，上述不良反应的发生仍糖皮质激素制剂(如泼尼松、地塞米松等)和细胞增与药物对靶点的低选择性以及这些作用靶点在体殖抑制剂(环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)，其内的广泛分布密切相关。因此，迫切需要开发更加主要特点是作用广泛而缺少选择性，对

7、多种细胞高效、低毒、高选择性的新型小分子免疫抑制剂。均有杀伤作用，故治疗指数低，有效血药浓度范PKCθ是蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)围窄，不良反应明显。如糖皮质激素能够引起骨家族成员之一，在体内分布范围狭窄，主要大量[3]质疏松症、糖尿病、青光眼等疾病；环磷酰胺能集中在T细胞中，但不影响T细胞的发育和成[4]导致白细胞减少症、出血性膀胱炎、心脏中毒和熟，而只参与成熟T细胞的激活。PKCθ是PKC[1]秃头症；硫唑嘌呤能诱发癌症等。相比之下，环家族中唯一能够在抗原特异性信号刺激下，快速孢菌素A(cyclosporineA，CsA)、他克莫司和

8、西罗募集至T细胞和APC