mdm2-p53小分子结合抑制剂的研究进展

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1、MDM2-P53小分子结合抑制剂的研宄进展金家琪胡纯琦陈茂聪何静耀黄可可(绍兴文理学院化学化工药学系浙江绍兴312000)【摘要】P53是公认的肿瘤抑制基因，主要依赖其转入因子的活性而实现抑癌作用。MDM2是p53的一个重要的抑制因子，当两者结合的时候，会使p53的活性降低，抑癌作用减弱［4］。根据p53与MDM2之间的作用机制，研究人员着力研究抑制剂，抑制两者的结合。经过长期的研究进展，各类抑制剂开拓了治疗肿瘤的道路。通过大量的药物筛选方法和手段己经寻找出了许多P53-MDM2相互作用的新型抑制剂，似从临床研究发现小分子抑制剂是最異有研究意义的。木文主要介绍现已知

2、的一些小分子抑制剂，探讨研究人员是如何对小分子抑制剂进行改造，使这些抑制剂更有研究价值。【关键词】p53基因癌基因MDM2小分子抑制剂【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2014)10-0084-01癌症的发病率越来越高，研发抗肿瘤药物迫在眉捷。随着科技的进步，医学研宄者对作用机制的不断深入研宄，抗癌药物有了很大的进展。针对抑癌基因p53和MDM2之间的调控机制，人们发现通过干扰两者的相互作用，肿瘤细胞的活性会明显减弱。因此，设计P53-MDM2相互作用的抑制剂成为了治疗癌症的重要方向。根据近几年的研究报道，主要有两类：一类为化学

3、合成的多肽及其类似物；另一类是利用基因工程对野生型p53进行结构改造所得的药物含肽类或非肽类小分子抑制物等等。木文主要介绍了近年来P53-MDM2抑制剂的发展。1.肽类小分子抑制剂八肽根据p53-MDM2复合体结构进行设计的一类八肽物，能竞争性结合MDM2。根据八肽与MDM2的结合实验，八肽氨基酸序列中的6-氯色氨酸起着很重要的作用，它大致决定了八肽的活性。并且在相关实验中也证实八肽是维持与MDM2作用力最有效长度。根据这个结合机制设计的药物可以抑制P53和MDM2之间的结合，进而可以激活P53的活性，从而抑制体内肿瘤的发生。之后临床研究发现，八肽物虽然能较好的穿越

4、细胞膜，能激活野生型p53,但由于肽类化合物在体内容易被代谢，且结构不太稳定，生物利用率低，这些缺点使这类药物具有一定的局限性。1.非肽类小分子抑制剂2.1顺式咪唑类似物这类药物的发现使小分子抑制剂的研究有了突破性的发展。它的分子结构类似于p53的结构，结构上的双芳环以及丙氧基侧链可以与MDM2的三个疏水口袋牢牢结合，竞争性抑制P53与MDM2的作用，从而使该类药物有抑制肿瘤细胞生长的能力［9】，并且生物利用度很高，这个优点使该类抑制剂更有研究价值。2.2査耳酮及其衍生物在研究人员的相关实验中可以证明查耳酮类也能破坏p53和MDM2之间的相互作用。査耳酮能破坏MDM

5、2-p53蛋白复合物，结合到MDM2与p53相结合的疏水结合U袋上，使p53蛋白从MDM2-p53蛋白复合物和DNA连接的MDM2-p53蛋白复合物中释放。但是在后来的研究中发现该物质的IC50值较高，会抑制谷胱甘肽S转移酶(GST)的活性［2］,所以该类药物存在一定的局限性。2.3苯二氮卓类拮抗剂通过对苯二氮卓类物质的筛选，可以找到几种能够抑制MDM2-p53之间相互作用的药物，它类似于P53结构，竞争性结合MDM2氨基端的疏水口袋。在后来的研究中发现该类物质不但能够抑制肿瘤生长，还可以增强肿瘤细胞对阿奇霉素药物的敏感度，从而加强它的抗癌活性［9］。2.4异吲哚二

6、酮衍生物该类衍生物不是通过筛选出来，而是通过化学物质合成的。从它对MDM2-p53相互作用的影响实验中探测得出，通过诱导p53依赖的基因转入来抑制与MDM2的结合，使其具冇抗癌作用。2.5螺旋-羟吲哚研宄者对这种结构的物质己经研宄了很长一段吋间，先后报道过MI-63小分子和MI-43,MI-219,而MI-219被证实是值得作为临床研究的新药用于治疗癌症。它是一种高亲和力、非肽类、小分子MDM2-p53抑制剂，它有良好的药效学特征，能够模拟p53的四个关键残基，竞争性的结合MDM2,从而阻断两者的相互作用，让癌细胞发生程序性的死亡。经过实研证明，螺旋-羟吲哚类抑制物

7、MI-219的抑制作用比顺式咪唑类更强［1】，所以它的研究在抗肿瘤药物研究领域有着广阔的前景。2.6Syl-155利用计算机辅助模拟设计的非肽类小分子抑制剂Syl-155,研究人员通过syl-155对P53的三种不同状态（突变型p53,野生型p53,p53缺失型）肿瘤细胞作用的结果分析中发现，SYI-155仅在表达野生型p53的HT1080细胞中刺激p53和p21的积聚，进而诱导细胞G1期阻滞或凋亡；而在突变型p53和缺失型p53细胞中则没奋观察到这些影响［2】。通过相关实验表明该物质对MDM2也奋很好的亲和力，用于野生型p53肿瘤的治疗。2.7其他结构此外，还