小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展_张磊

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1、第36卷第10期张磊等:小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展901DOI:10．13822/j．cnki．hxsj．2014．10．008化学试剂，2014，36(10)，901～906;912殯櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅殯櫅櫅櫅櫅殯综述与进展櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅殯小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展*张磊，王京(遵义医学院药学院，贵州遵义563003)摘要:蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，其异常表达与肿瘤的侵袭、转移以及肿瘤新生血管的生成等密切相关。以蛋白酪氨酸激酶作为靶点的药物研究已取得了突破性进展，目前已有二十余个小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂用于临

2、床肿瘤的治疗，并有大量的抑制剂处于临床前和临床研究阶段。对近年来小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展进行了综述。关键词:蛋白酪氨酸激酶;小分子抑制剂;抗肿瘤中图分类号:Ｒ916文献标识码:A文章编号:0258-3283(2014)10-0901-06［1］蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinases，根据PTKs是否存在于细胞膜上，可将其分为受PTKs)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它体酪氨酸激酶(Ｒeceptortyrosinekinase，ＲTK)和们能催化三磷酸腺苷(ATP)上的磷酸基转移到许非受体酪氨酸激酶(Nonrece

3、ptortyrosinekinase，多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。NTK)。受体酪氨酸激酶主要有表皮生长因子受表1已经上市的蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂Tab．1Small-moleculeinhibitorsofproteintyrosinekinaseslaunchedonmarket药品名称主要作用靶点适应症开发公司时间ImatinibPDGFＲ，Bcr-Abl慢性髓性白血病，胃肠道间质肿瘤Novartis2001GefitinibEGFＲ1非小细胞肺癌AstraZeneca2003SorafenibVEGFＲ2/3肾细胞癌，肝癌

4、，甲状腺癌Bayer/Onyx2005ErlotinibEGFＲ1非小细胞性肺癌Ｒoche2005SunitinibVEGFＲ1/2/3胃肠道基质肿瘤，肾细胞癌Pfizer2006DasatinibPDGFＲ，C-kit慢性粒细胞性白血病，急性髓性白血病Bristol-Myers2006NilotinibPDGFＲ，Bcr-Abl慢性髓性白血病Novartis2007LapatinibEGFＲ1/2乳腺癌GlaxoSmithKline2007PazopanibVEGFＲ1/2/3晚期肾细胞癌，晚期软组织肉瘤GlaxoSmithKline2009Ico

5、tinibEGFＲ1非小细胞肺癌Bettapharma2011VandetanibEGFＲ1，VEGFＲ2甲状腺髓样癌AstraZeneca2011VemurafenibB-Ｒaf黑色素瘤皮肤癌Ｒoche2011CrizotinibMet，Alk非小细胞肺癌Pfizer2011AxitinibPDGFＲ肾细胞癌Pfizer2012BosutinibBcr-Abl，Src慢性髓细胞性白血病Pfizer2012CabozantinibVEGFＲ2，C-kit甲状腺髓样癌Exelixis2012PonatinibAbl，PDGFＲα慢性粒细胞白血病，急性淋

6、巴细胞白血病Ariad2012ＲegorafenibVEGFＲ2/3转移性结肠癌Bayer2012AfatinibEGFＲ1/2非小细胞肺癌Boehringer2013DabrafenibB-ＲafBＲAF突变的黑色素瘤GlaxoSmithKline2013TrametinibMEK1/2BＲAF突变的黑色素瘤GlaxoSmithKline2013IbrutinibBTK套细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病Johnson＆Johnson2013体(EGFＲ)和血管内皮生长因子受体(VEGFＲ)家族等;非受体酪氨酸激酶包括Src和Jak等家族。收稿日期:2

7、014-03-25基金项目:遵义医学院院基金资助项目(F-631，zmk2013-008)。PTKs功能的失调，会导致其下游信号通路的激活，作者简介:张磊(1986-)，男，江苏宿迁人，博士，副教授，主要从［2］进而引起细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤形成。事化学新药仿制药研究工作，E-mail:lei_chang@yeah．net。902化学试剂2014年10月［6］因此，以蛋白酪氨酸激酶为靶点进行抗癌药达沙替尼(Dasatinib)是百时美施贵宝公司［3］物的研发成为了研究热点。从2001年至今，已研发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(Bcr-Abl:

8、有二十余个小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂在临床IC50=0.8nmol/L;Scr:IC50=0.6nmol/L