小分子抗肿瘤蛋白激酶抑制剂的研究进展

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1、［25］EGUCHIA，DOWDYSF．siRNAdeliveryusingpeptidetrans-［28］FERNNDEZ-CARNEADOJ，VANGOOLM，MARTOSV，etductiondomains［J］．TrendsPharmacolSci，2009，30(7):341-al．Highlyefficient，nonpeptidicoligoguanidiniumvectorsthatse-345．lectivelyinternalizeintomitochondria［J］．JAmChemSoc，［26］ZHAOK，LUOG，GIANNELLIS，etal．Mitoch

2、ondria-targeted2005，127(3):869-874．peptidepreventsmitochondrialdepolarizationandapoptosisin-［29］ZHONGCY，WANGH，LIUCB，etal．ExpressionofGFP-ducedbytert-brtylhydroperoxideinneuronalcelllines［J］．Bio-PTPfusionproteinandfunctionalanalysisoftheHPVtransformedchemPharmacol，2005，70(12):1796-1806．cervicalcanc

3、ercellmembranepenetratingactivity［J］．ChinNew［27］SUNL，LIUD，WANGZ．Functionagoldnanoparticle-peptideDrugsJ(中国新药杂志)，2010，19(13):1164-1170．complexesascell-targetingagents［J］．Langmuir，2008，24(收稿日期:2010-12-10)(18):10293-10297．小分子抗肿瘤蛋白激酶抑制剂的研究进展*史宁，韦林毅，吴久鸿(解放军第306医院药学部，北京100101)摘要:目的综述小分子抗肿瘤蛋白激酶抑制剂的研究进展。方

4、法以近5年文献为主要依据，对激酶靶点及小分子抑制剂的研究发展变化进行分析、整理和总结。结果呈现由单作用靶点抑制剂向多作用靶点抑制剂、由单一选择性抑制剂向多选择性抑制剂发展的变化趋势，由于蛋白激酶的结构突变，第一代抑制剂陆续出现耐药，导致众多作用于结构突变位点的新型抑制剂的出现。结论随着结构生物学和计算机辅助药物分子设计技术的进步，基于药物合理设计的小分子激酶抑制剂会有更广阔的发展前景。关键词:激酶抑制剂;蛋白酪氨酸激酶;抗肿瘤药物;多靶点抑制剂;耐药蛋白激酶中图分类号:Q813文献标志码:A文章编号:1001－2494(2011)23－1784－06肿瘤极大威胁人类健康，抗肿瘤药物研究是当

5、今生命科的酪氨酸残基上，通过靶蛋白的磷酸化反应，使蛋白激酶从学中极富挑战性且意义重大的领域。近年来，随着对肿瘤致非活化构象转变为活化构象，完成细胞生物信号的传导，使病机制的深入研究，肿瘤细胞内的信号转导通路变化的基本细胞对各种刺激做出相应的反应，在调控细胞功能上发挥着过程正在被逐步阐明。以一些细胞信号转导通路中的关键重要作用。超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有异常激酶为药物筛选靶点，发现高效、低毒、特异性强的新型靶向的蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达或非调控活性增高药物已成为当今抗肿瘤药物研究的有效途径之一。目前，在将直接导致细胞增殖调节发生紊乱，与肿瘤的侵袭和转移、所有的药理学靶标

6、中，估计超过1/4的靶标是蛋白激酶，在肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。［2］抗肿瘤领域中更是高达75%，而目前上市的大部分小分子肿1.1受体酪氨酸激酶瘤靶向抑制剂均为酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tyrosinekinase目前至少有近60种分属20个家族的受体酪氨酸激酶［1］inhibitors，TKI)。2001年5月，诺华公司的Bcr-Abl蛋白激被发现。所有受体酪氨酸激酶都属于Ⅰ型膜蛋白，其分子具酶抑制剂伊马替尼(imatinib)作为第一个被FDA批准上市的有相似的拓扑结构:主要包括糖基化的胞外配体结合区，疏TKI，对治疗慢性髓样白血病(chronicmyelogenousl

7、eukemia，水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控CML)具有非常好的疗效。它的成功具有里程碑意义，开启序列。其中与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶了肿瘤分子靶向治疗的新时代。之后十年TKI研究快速发分别是如下家族。展，作用于多靶点的抑制剂不断涌现，并且随着第一代药物1.1.1表皮生长因子受体(EGFR)家族EGFR家族包括耐药日益严重，出现了众多新型作用于蛋白激酶结构突变位HERI(ErbB1)