靶向pim蛋白激酶抗肿瘤药物的研究进展及设想

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1、靶向Pim蛋白激酶抗肿瘤药物的研究进展及设想　　[摘要]Pim原癌基因编码的丝/苏氨酸蛋白激酶在恶性血液病和实体瘤的发生发展过程中普遍过度表达，并被证明在细胞的增殖、分化、新陈代谢中起到重要调控作用。为了弄清Pim蛋白激酶的特性，以指导合成高成药性小分析靶向抑制剂，文章回顾了近年来国外在Pim蛋白激酶领域最新研究成果，着重分析了Pim激酶在分子层面上的功能和作用机制，以及Pim蛋白激酶抑制剂开发的前提条件，包括已获得的Pim蛋白三维晶体结构和Pim基因完整序列，提出了通过基于生物信息学、药理学的靶向小分子药物

2、的设计、合成和筛选，人工合成Pim蛋白激酶抑制剂，研发新型抗肿瘤药物的思路。　　[关键词]Pim；小分子药物设计；蛋白激酶抑制剂　　[中图分类号]R979.1[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2014）010（a）-0191-03　　在不到20年的时间内，我国恶性肿瘤在死亡原因中所占的比例已经从12.6%上升至17.9%，每年新增患者数达170万，另有130余万人死于癌症[1]。肿瘤化疗技术的强毒副作用、耐药性等问题目前依然是临床肿瘤药物治疗中的主要难题。　　阐明肿瘤疾病的分子机制，理解肿瘤细胞

3、的信号转导网络，有益于设计靶向性优良的抗肿瘤药物。近几年来，随着生命科学研究的迅猛发展，基于肿瘤特异性分子设计的靶向抗肿瘤小分子合成药物越来越受到科学界的关注，其中以蛋白激酶为目的靶点的抗肿瘤小分子合成已成为全球的研究热点[2]。　　1Pim蛋白激酶研究进展　　Pim激酶是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于与钙/钙调蛋白调节激酶相关的蛋白激酶家族，已发现Pim-1、Pim-2和Pim-3三个成员。在ATP结合区域，Pim激酶家族的三个成员有60～70%的序列是一致的，它们都是原癌基因pim编码。　　Pim最早是在莫

4、洛尼小鼠白血病病毒（MoMuLV）实验过程中被发现[3]，其后被证实与细胞增殖、分化、凋亡以及肿瘤发生联系紧密（图1）。Aho等[4]研究发现Pim-1激酶可磷酸化凋亡蛋白Bad的第112个丝氨酸，使其丧失活性，进而保护细胞不受Bad凋亡效应的影响。　　Pim-1不仅有抑制凋亡的功能，研究还发现Pim-1激酶能够加速细胞周期的进程。Pim-2蛋白由于与Pim-1具有高度的同源性而具有相似功能。Bin等[5]研究发现，Pim-2的加强表达虽不能直接调控Bcl-2、Bcl-xl、Bad蛋白的表达，但也能使凋亡蛋白

5、Bad第l12个丝氨酸磷酸化，阻碍Bad-Bcl-Xl的信号转导，从而逆转Bad诱导的细胞凋亡。Pim家族的新成员Pim-3研究成果相对较少，但其在功能上也与Pim-1、Pim-2相似，可以磷酸化非常多的特异性底物，在细胞周期和细胞凋亡进程中具有重要调控作用[6]，可以阻碍胰腺瘤细胞的凋亡，促进胰腺肿瘤的形成[7]。　　Pim-1、Pim-2和Pim-3已经被发现在很多实体瘤和恶性血液病中过度表达。Xu等[8]研究发现，Pim-1可作为一种新的生物标记预测前列腺癌的进程；Dai等[9]研究发现，前列腺癌细胞核

6、和细胞质中Pim-2过度表达，此外Pim-1、Pim-2激酶与酪氨酸激酶抑制剂的耐药性有关；Deneen[10]和Fuji[11]分别报道了Pim-3在人类肝癌细胞和肝癌细胞组织中过度表达，它可以促使Ewing家族肿瘤细胞的生长；Li等[7]发现Pim-3能够在人类胰腺癌和结肠癌中过度表达；Zheng等[12]通过检测发现，Pim-3表达可用于预测胃癌患者的预后。　　上述研究显示，Pim激酶可能成为相关抗肿瘤药物的重要靶标，Pim激酶小分子抑制剂在癌症治疗方面具有一定价值。　　2Pim蛋白激酶抑制剂研究进展　

7、　目前，只有少数选择性Pim激酶抑制剂被报道，其主要以Pim-1和Pim-2为靶标。这些Pim激酶抑制剂具有截然不同的化学结构，且酶抑制活性一般在两位数的纳摩级水平，如十字孢碱有机铷络合物[13-14]、取代吡啶酮类化合物[15]、黄酮类化合物[7，16]和喹啉二酮类化合物[17]。虽然前人已经在该领域进行了一系列的研究，但发展一类具有新结构的选择性Pim激酶抑制剂同时针对Pim-1、Pim-2和Pim-3靶标仍然是一项具有挑战性的工作，而且越来越受到人们的关注，也正是由于Pim激酶作为关键的调节因素在肿瘤形

8、成的各个方面都发挥重要作用，所以提高Pim激酶抑制剂的选择性不仅仅是基础研究的需要，更是发展新的抗肿瘤试剂的需要。在美国已有数家公司和研究所进行Pim抑制剂的研究，其中有的已经进入临床试验阶段，如咪唑并哒嗪类衍生物SGI-1776（SuperGen）[18]，即是Pim激酶的强抑制剂，正在研究用于治疗激素难治性和多西紫杉醇难治性前列腺癌。　　Pim-1的基因序列已经测定，其蛋白分子结构也已经发表（P