小分子蛋白聚集抑制剂研究进展

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1、神经退行性疾病治疗策略--小分子蛋白聚集抑制剂刘庆彬*刘博李立斌张福军(河北师范大学化学与生物制药实验室，石家庄050012)摘要神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森综合症（PD）、亨廷顿舞蹈症（HD）肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)等已成为严重危害人类健康的重大疾病。已经被认识到有共同的细胞和分子机理；即某些基因发生突变，产生突变蛋白质，发生错误折叠，错误折叠蛋白导致蛋白聚集、纤维化产生细胞毒性，导致疾病发生。因此抑制蛋白聚集防止纤维化的发生成为治疗神经退行性疾病新的途径。本论文综述了近些年来神经退行性疾病发病机理、小分子蛋白聚集抑制剂研究进展，并对今后的研究进行了展望。关键词：神经

2、退行性疾病错误折叠蛋白聚集小分子抑制剂中图分类号:O621，Q51，TQ46SmallMoleculeInhibitorsofProteinAggregationasTherapeuticStrategiesforNeurodegenerativeDiseasesLiuQingbin*LiuBoLiLibinZhangFhinaujun(Chemical&BiopharmceuticalLabofHebeiNormalUniversity,Shijiazhuang050021,China)AbstractNeurodegenerativeDiseases（e.g.Alzheimer’sdise

3、ase(AD),Parkinson’sdisease(PD),Huntington’sdisease(HD)andAmyotrophiclateralsclerosis(ALS)）havebeentheseriousdiseasesharmfultohumanhealth.Thecommoncellandmolecularmechanism.ofthesediseasesarecharacterisedbygenemutationtoformproteinmisfolding,aggregation,oligomers,protofibrilsandfibrilswhichistoxicton

4、euron.Therefore,Inhibittingtoproteinaggregationandfibrilsisanewtherapeuticstrategyforneurodegenerativediseases.Inthisarticle,thedevelopmentofmechanism.ofthesediseases,andsmallmoleculeinhibitorsofproteinaggregationinrecentlyyearswasreviewedandFinallythedevelopingprospectwasoutlooked.Keywords:neurodeg

5、enerativediseases;misfolding;proteinaggregation;smallmoleculeinhibitors通讯联系人：e-mail：liuqingb@sina.comContents1.Introduction2.b-AmyloidpeptideaggregationInhibitors3.Tauaggregationinhibitors4.a-SynucleinaggregationInhibitors5.Superoxidedismutase1andhuntingtinaggregationInhibitors6.Summaryandoutlook1引言

6、神经退行性疾病是一类由于神经元细胞发生渐进性功能异常及死亡，进而导致病人行为异常和功能障碍，引起过早死亡的神经性疾病。神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)、帕金森综合症（Parkinson’sdiseasePD）、亨廷顿舞蹈症（Huntington’sdisease）肌肉萎缩性侧索硬化症(AmyotrophiclateralsclerosisALS)等；神经退行性疾病的发生与年龄密切相关，随着世界人口平均寿命的逐年增加，人口老龄化日趋严重，神经退行性疾病的患者越来越多，已成为严重危害人类健康的重大疾病，目前神经退行性疾病已成为神经生物学、药理学、药物学研

7、究的热点。神经退行性疾病现在已经被认识到有共同的细胞和分子机理[1-2]：即某种蛋白发生突变，突变蛋白质产生错误折叠，错误折叠蛋白导致蛋白聚集、纤维化产生细胞毒性，导致疾病发生。因此抑制蛋白聚集防止纤维化的发生成为治疗神经退行性疾病新的途径。不同的神经退行性疾病与蛋白聚集之间的关系见表1.阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统原发性退行病变,患者智力、记忆力及认知功能进行性降低,最终丧失思考、说话