胰岛淀粉样蛋白聚集的小分子类和多肽类抑制剂的作用机理研究

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3、冷＾．护婿户＇２０．论文答辩日期１５年５月讀秦彎Ｊ学位授予日期…叫葫－＇＇－－一ｉｒ１／’共－校址：甘肃省兰州市？．々ｗＷ片‘伴Ｖ记言＇．、心＂、．皆攻、．．沫＾．．．．若皆。．．二亩劝＇．、辨．幾、．後心纖ｒ卷鄉原创性声明，本人郑重声明：本人所呈交的学位论文是在导师的指导下独立进行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人已经发表或未发表的成果、数据、观点等，均已明确注明出处内容外，不包含任何其他个人或集体。除文中已经注明引用的，已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究成果做出重要贡

4、献的个人和集体均己在文中Ｗ明确方式标明。本声明的法律贵任由本人承担。主、王燕面日期；：论文作者签名关于学位论文使用授权的声明本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属兰州大学、使用学位论文的规定，同意学校保存或向。本人完全了解兰州大学有关保存国家有关部口或机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权兰州大学可Ｗ将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可、采用任何复制手段保存和汇编本学位论文。本人离校后发表使用学位论文或一。与该论文直接相关的学术论文或成果时，第署名单位仍然为兰州大学本学位

5、论文研究内容：勺公开。，□不易公开，已在学位办公室办理保密申请解密后适用本授权书＂一小’（请在Ｗ上选项内选择其中项打）、接寺法茜导师签名：论文作者签名：王Ｗ啦＾义．欠日期：１２日期；族岛淀紛样蛋白聚集的小分子类和多化类抑制剂的作用机理研究中文摘要ＩＩ型糖尿病是糖尿病四种类型中发生最为普遍的，它的发生与人类族岛淀粉样蛋白的错误折叠和聚集密切相关。这种由蛋白错误折叠和异常聚集所致的疾一病，通常称为构象病。发展抑制蛋白错误折叠和聚集的抑制剂直被认为是抗击一蛋白构象病最有前景的种策略。当前，蛋白错误折叠抑制剂主要有两大类

6、：小。分子和多化，但它们的作用机制还不明确理解这些抑制剂的作用机制对于今后，新型抑制剂的设计具有重要意义，基于此本论文利用分子动力学模拟技术研究一种多化类抑制剂对膀岛淀粉样蛋白聚集的抑制机理了两种天然小分子和。论文第一部分先阿尔茨海默病Ｈ种代表性疾病、帕金森病和ＩＩ型糖尿病为例对蛋白质构象病的发生和发展状况进行总结，然后介绍淀粉样蛋白异常聚集的机制及现有的防治措施，最后对分子动力学模拟技术的理论原理和本论文中用到的重要分析方法进行简单的概述。论文第二部分研究的是天然小分子中的代表性抑制剂儿茶素－３－没食子酸醋（ＥＧＣＧ）对族岛淀粉样蛋白低

7、聚体的影响，对全长蛋白的五聚体、十聚体与ＥＧＣＧ的复合物分别进行２００ｎｓ的分子模拟。结果表示ＥＧＣＧ能显著地破坏该。蛋白低聚体的结构稳定性在识别的最可能的结合位点Ｓ１上，ＥＧＣＧ与肤岛淀－粉样蛋白主要通过形成强的氨键、疏水和７１７１相互作用来发挥抑制作用。论文第Ｈ部分结合分子动力学模拟和ＭＭＡ一种效果显／ＧＢＳ方法研究了另著的天然多龄类抑制剂白黎芦醇（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）对全长膜岛淀粉样蛋白的五聚体的抑制和重构机理。对于初步识别的两个结合位点（ＳｉｔｅＩ和ＳｉｔｅＩＩ），ＭＭ／Ｇ