β淀粉样多肽细胞毒性作用的研究进展

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1、235首抑郁情绪治疗方剂的用药组方规律分析作者：包祖晓田青高新彦陈宝君钟宇峰李黎【摘要】 ［目的］分析抑郁情绪的用药组方规律，探讨抑郁情绪的病机和治法特点。［方法］在运用贝叶斯网络技术处理《中医方剂大辞典》中235首抑郁情绪治疗方剂的基础上，进行药物分类、使用频次、药性及各种治法的使用频次、配伍频次分析。［结果］抑郁情绪的用药可分为辨病用药和辨证用药，辨证用药以益气药和补阳药关的大脑皮层中出现老年斑(SP)、神经纤维缠结及神经元的缺失。β淀粉样蛋白(Aβ)积聚形成的丝鳞状沉淀是SP的重要组成成分〔1，2〕盈，在AD的发病中起着相

2、当重要的作用。手Aβ的生成和代谢Aβ是由β前体蛋白何(APP)通过蛋白酶解途径裂解成长度茴为39～43个氨基酸的片段，APP基宕因位于第21号染色体上。APP是一个窟110～135kD的跨膜蛋白,其细胞蒺外侧N末端很长，细胞内C末端则很短,舛两个N糖基化位点位于细胞膜外。AP厚P至少有3种蛋白酶解途径〔3，4〕:巽①α分泌途径。在α分泌酶的作用下,水芄解Aβ的lys16leu17位肽键柢,生成的两个片段均不沉积,称为非淀粉痧样肽源性途径或结构性分泌,这是APP咸加工的主要途径;②β分泌途径。指在β茬分泌酶的作用下，APP的第6

3、71和6墨14/1472残基间的肽键断裂,它产生Aβ的N州端;③γ分泌途径。γ分泌酶切割Aβ3违9～44之间的肽键,生成完整的Aβ。浞在某些病理条件下,如APP基因突变，ㄗAPP主要经β和γ分泌途径,产生过多的Aβ,导致AD发病。Aβ由39～43个氨基酸残基组成,分子量在4kD左醐右。Aβ的2/3左右的序列位于APP的N末端,1/3左右的序列位于APP拎的跨膜结构域。Aβ在N端被修饰,改变叔其表面电荷增强了疏水性,形成丝状沉淀笤，促进Aβ聚集和神经毒性的产生。此外荦，家族遗传性AD与3个不同的基因突变涑相关〔5，6〕：APP

4、基因、早老素(李presenilin，PS)基因1及外PS基因2，细胞培养结果显示上述基因突变蛋白产物加速丝状Aβ的生成。A疾β的生物学特性Aβ在正常老年人脑组织中也存在,是机体细胞如神经细胞和胶质穰细胞正常代谢的产物,Savory等〔蜂7，8〕研究表明可溶性Aβ单体是一种抑天然的抗氧化剂，可以保护脑细胞，抑制滂氧化应激;Aβ在水溶液中以α螺旋、随蕖机螺旋和β片层结构三种形式混合存在。其中β片层结构可促进Aβ单体聚集，形成淀粉斑块;β片层结构形成抑制物可以隍抑制Aβ的聚集并分解Aβ聚合物，从而嗲阻止Aβ对培养神经元的毒性作

5、用。β片瞰层结构的生成数量具有温度、时间和浓度依赖性，温度升高、放置时间延长和Aβ料浓度增加均可以促进β片层结构形成。在筌环境溶液的pH值为4～7时，β片层结殂构最易生成。另外，溶液中的β螺旋在一黯14/14定条件下也可以形成β片层结构。某些金羁属离子，如Zn2+，可以加速Aβ聚集ρ和沉积。当APP基因发生突变或环境因绅素、代谢因素作用，引起Aβ表达增加，纾在杏仁核、海马及新皮质等部位的浓度增高，作用时间延长，以及局部体液异常，淇从而导致β片层结构生成，促进Aβ聚集氖，沉积在这些区域。2Aβ的毒性作用Aβ与氧化应激及一氧化氮在

6、AD的形成的过程中,氧化应激起着非常重要的作用箱。在脑内,自由基的产生和消除的速率维滏持着一种动态平衡,当Aβ堆积时,这种兢平衡被打破。Aβ可以看作是氧化应激与煅AD脑细胞死亡之间的偶联分子。Aβ通仝过多种途径诱导氧化应激。Stadel嫖mann等〔9〕研究报道Aβ损伤了线胤粒体氧化还原活性，增加了活性氧(ROS)的堆积。抗氧化剂可以抑制Aβ介导嗖的氧化应激反应〔10〕。Aβ本身可作咙为氧自由基供体，产生ROS，这些产物┓可破坏细胞膜，促使脂质过氧化，损伤膜曷蛋白。Aβ还可通过与特异的受体结合激多活小胶质细胞释放炎症因子，同时

7、诱发小胶质细胞产生自由基，加剧氧化应激。V崎odovotz和Hashimoto等泥〔11，12〕研究表明一氧化氮合酶(箱NOS)合成的一氧化氮(NO)参与A雍D的发病过程。丝状的Aβ沉淀与AD患者脑内神经元的缺失关系密切，病理学和店生物化学研究证明丝状的Aβ诱导产生的锴NOS具有神经毒性。在AD患者脑内的神经元纤维缠结中含有诱导型NOS。N情OS抑制剂可以阻止家族性ADPS1基苘14/14因的突变〔11，13〕。从而推测，R溲OS与NO可能是Aβ诱导神经元细胞死亡的重要介导物质。但是ROS和(或)NO的靶分子尚未明确。A

8、β与ASK荏1JNK信号转导系统及内质网应激A帏SK1JNK信号转导系统是一个重要∈的凋亡信号转导途径。Kadowaki桐等〔14〕研究发现等以丝裂原活化蛋白烦激酶激酶激酶途径(mammalian练mitogenactivatedpr碾otEi