β淀粉样多肽细胞毒性作用的研究进展论文

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1、β淀粉样多肽细胞毒性作用的研究进展论文【关键词】β淀粉样多肽;阿尔茨海默病;炎症;细胞凋亡阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统原发性、退变性疾病，是老年性痴呆中最常见的类型，临床表现为进行性痴呆，记忆、理解、判断等认知功能障碍，严重影响着老年人的生存质量。AD无论是家族性的，还是散发性的，目前为止对其发病机制尚不清楚。1β淀粉样多肽的生物学作用AD病理学特征是：与学习、记忆相关的大脑皮层中出现老年斑(SP)、神经纤维缠结及神经元的缺失。β淀粉样蛋白(Aβ)积聚形成的丝状沉淀是SP的重要组成成分〔1

2、，2〕.freelann等〔9〕研究报道Aβ损伤了线粒体氧化还原活性，增加了活性氧(ROS)的堆积。抗氧化剂可以抑制Aβ介导的氧化应激反应〔10〕。Aβ本身可作为氧自由基供体，产生ROS，这些产物可破坏细胞膜，促使脂质过氧化，损伤膜蛋白。Aβ还可通过与特异的受体结合激活小胶质细胞释放炎症因子，同时诱发小胶质细胞产生自由基，加剧氧化应激。Vodovotz和Hashimoto等〔11，12〕研究表明一氧化氮合酶(NOS)合成的一氧化氮(NO)参与AD的发病过程。丝状的Aβ沉淀与AD患者脑内神经元的缺失关

3、系密切，病理学和生物化学研究证明丝状的Aβ诱导产生的NOS具有神经毒性。在AD患者脑内的神经元纤维缠结中含有诱导型NOS。NOS抑制剂可以阻止家族性ADPS1基因的突变〔11，13〕。从而推测，ROS与NO可能是Aβ诱导神经元细胞死亡的重要介导物质。但是ROS和(或)NO的靶分子尚未明确。2.2Aβ与ASK1JNK信号转导系统及内质网应激ASK1JNK信号转导系统是一个重要的凋亡信号转导途径。Kadoammalianmitogenactivatedproteinkinasekinasekinas

4、e，MAPKKK)为特征的细胞凋亡信号转导激酶1(ASK1)途径包含IRE1TRAF2ASK1级联反应最终激活了内质网应激途径的激酶(cJunNH2terminalkinase;JNK)。Nishitoh等〔15〕研究表明，ASK1基因敲除小鼠可以抵抗内质网应激引起的细胞死亡。Aβ激活JNK，引起cJun磷酸化〔16，17〕。Aβ介导的神经细胞死亡可被显性负相突变cJun的表达、JNK抑制剂、cJun或JNK靶向断裂所抑制〔16～18〕。但是Aβ激活JNK的机制尚不清楚。Imaizu

5、mi等〔19〕研究发现，内质网腔内未折叠蛋白的堆积诱导的内质网应激参与AD患者神经元细胞的退行性变。内质网应激是AD的发病原因之一，ASK1是内质网应激介导细胞死亡的关键分子，Nakaga等〔24〕研究证实K+通道激活促进细胞凋亡;反之，细胞外K+浓度升高，抑制K+通道开放，阻止细胞凋亡。K+和Cl是细胞中与凋亡相关的重要离子，细胞膜上的K+通道开放，细胞膜去极化，增加了膜对Cl的通透性，Cl外流到细胞外间隙，导致细胞内渗透性失水，细胞容积减小，引起凋亡。研究表明，Aβ2535(20μm)和

6、Aβ142(20μm)促进神经元细胞K+外流，引起细胞凋亡;反之，利用K+通道阻滞剂四乙铵(tetraethylammonium,TEA)抑制K+外流，将会阻止细胞凋亡〔25〕。2.5Aβ与胆碱能神经系统的损伤中枢神经系统中的胆碱能神经元及其突触与大脑的学习记忆功能密切相关。AD患者大脑病理特征之一是大脑基底部胆碱能神经元的慢性、进行性缺失。其特点是胆碱能神经系统标志物的减少，如：胆碱乙酰转移酶(ChAT)的缺失、毒蕈碱和烟碱乙酰胆碱受体水平降低以及乙酰胆碱水平的降低。因此目前临床上治疗AD的方法

7、主要基于维持和增加胆碱能神经递质的传递。大量的研究资料表明：脑基底部胆碱能神经递质的传递、APP代谢机制、Aβ斑介导神经胶质细胞激活的炎症因子及神经营养因子信号转导途径之间关系密切〔26〕。乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂和毒蕈碱可以增强APP向可溶性淀粉样蛋白裂解，减缓脑内淀粉样物质的沉积〔27，28〕。而且淀粉样物质的沉积与AChE的表达密切相关，AChE促进Aβ纤维状沉积;在细胞培养实验中以及对转基因小鼠和AD患者的研究中Aβ调控AChE的表达、聚集、糖基化。这样在神经斑周围表达的AChE促进了

8、Aβ的形成、沉积，这个过程又刺激了AChE的生成。因而抑制AChE可以阻止APP的裂解和Aβ斑块的形成〔29，30〕。研究表明，AChE可以促进Aβ1228和Aβ2535的沉积，但不会影响Aβ116的沉积〔26〕。Aβ斑块的形成激活了神经胶质细胞，IL1表达上调，影响APP的代谢，干扰了胆碱能神经递质的传递。选择性激动膜乙酰胆碱受体M1/M3而不是M2/M4，通过激活蛋白激酶C和/或MAP激酶系统介导，可以增加sAPPa的分泌，减少总Aβ的生成;烟碱样受体激动