小分子共价抑制剂研究进展_杨波.pdf

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1、·158·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2014,49(2):158−165小分子共价抑制剂研究进展*杨波,汪文静,李琳丽(四川大学华西药学院,四川成都610041)摘要:小分子共价抑制剂,也称不可逆抑制剂,是通过共价键与靶标发生不可逆结合而发挥其生物学功能的一类抑制剂。与非共价抑制剂相比,虽然共价抑制剂在生物活性方面具有较大的优势,但如果这类抑制剂脱靶,也将带来更大的毒副作用。由于共价抑制剂的这种两面性,长期以来药物研发人员对其是敬而远之。近年来,由于可逆抑制剂所面临的难以解决的耐药性等问题,人们又重新重视

2、对共价抑制剂的研发。本文将对近年来共价抑制剂的研究进展,以及共价抑制剂与靶蛋白残基的作用模式进行综述。关键词:共价抑制剂;可逆抑制剂;耐药;氨基酸中图分类号:R916文献标识码:A文章编号:0513-4870(2014)02-0158-08Researchprogressofthesmallmoleculecovalentinhibitors*YANGBo,WANGWen-jing,LILin-li(WestChinaSchoolofPharmacy,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)Abs

3、tract:Smallmoleculecovalentinhibitors,orcalledasirreversibleinhibitors,areatypeofinhibitorsthatexerttheirbiologicalfunctionsbyirreversiblybindingtotargetthroughcovalentbonds.Comparedwithnon-covalentinhibitors,covalentinhibitorshaveobviousadvantagesinbioactivity.Neverth

4、eless,theseagentsmayalsoexhibitlargertoxicityonceoff-targeteffectsarise.This“double-edgedswords”propertyoftenleadsdrugresearcherstoavoidattachingthem.Inrecentyears,someproblemssuchasdrugresistancearedifficulttobesolvedwithreversibleinhibitorsleadingresearcherstopaymore

5、attentiononthecovalentinhibitors.Inthisreview,weshallmakeashortsummarytotherecentresearchprogressofcovalentinhibitorsandtheinteractionmodesbetweencovalentinhibitorsandtheirtargetproteinresidues.Keywords:covalentinhibitor;reversibleinhibitor;drugresistance;aminoacid小分子

6、共价抑制剂(covalentinhibitors),也称不价键结合到细菌细胞壁合成中的关键酶转肽酶上,[2]可逆抑制剂(irreversibleinhibitors),是通过共价键使转肽酶失活而发挥抗菌活性,奥美拉唑是20世与靶蛋白残基发生不可逆结合,从而发挥其生物学纪80年代美国FDA批准的用于治疗胃酸过多的质子[3]功能的一类抑制剂。共价抑制剂药物在过去的几十年泵不可逆抑制剂。里对人类健康做出了重要贡献。阿司匹林(aspirin)、相对于非共价抑制剂,共价抑制剂通过与靶蛋白青霉素(penicillin)、奥美拉唑(omepraz

7、ole)等均是以共价键结合增强了与靶标的亲和性,这是共价抑制共价抑制剂药物中最经典的代表。其中,阿司匹林是剂表现其高生物活性的根本原因。然而如果脱靶,共[1]花生四烯酸环氧酶的不可逆抑制剂,青霉素通过共价抑制剂这种亲和性增强作用也会同样发生在脱靶[4]靶点上,从而也带来增强的毒副作用。出于对共价抑收稿日期:2013-07-22;修回日期:2013-09-21.制剂可能带来更大毒副作用的担心,在过去相当长基金项目:国家自然科学基金资助项目(81172987).一段时间内共价抑制剂的发展相对较慢。近年来,由*通讯作者Tel:86-28-

8、85164060,Fax:86-28-85164063,E-mail:ysylilinli@sina.com于非共价靶向抗肿瘤药物特别是大量针对激酶的替杨波等:小分子共价抑制剂研究进展·159·尼类药物耐药的产生,使人们又更多地关注共