蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂

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1、S1210007贾本立S1210033陈超S1210045纪德重S1210272张楠蛋白酪氨酸激酶抑制剂背景介绍合成路线合成小结与展望123背景介绍肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一,近年来随着生活习惯、饮食习惯、环境等多种因素的影响,肿瘤的发病率呈上升趋势。自20世纪40年代盐酸氮芥用于治疗淋巴癌以来,抗肿瘤药物的发展迄今为止已有70余年的历史,目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100多种。随着对肿瘤发生、发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破,抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物研究,对肿瘤的化疗手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的联合治疗。直接作用于

2、DNA烷化剂：氮芥类（环磷酰胺）、亚乙基亚胺类（塞替派）、甲磺酸酯类（白消安）、亚硝基脲类（卡莫司汀）金属铂络合物：顺铂博来霉素类：博来霉素作用于DNA拓扑异构酶的药物TopoⅠ：喜树碱、托泊替康TopoⅡ：多柔比星、米托蒽醌干扰DNA合成叶酸拮抗物：甲氨蝶呤嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶、阿糖胞苷嘌呤拮抗物：磺巯嘌呤纳抗有丝分裂在微管蛋白上有一个结合位点的药物：秋水仙碱在微管蛋白上有两个结合位点的药物：长春碱作用在聚合状态微管的药物：紫杉醇基于肿瘤信号传导机制蛋白激酶抑制剂蛋白酶体抑制剂：硼替佐米抗肿瘤药物抗肿瘤药物的分类单靶点酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼多靶点酪氨酸激酶抑制剂：伊马替

3、尼、达沙替尼家族受体表达位置表皮生长因子受体EGFR、HER2、HER3和HER4上皮细胞肿瘤胰岛素受体胰岛素受体等血液系统肿瘤血小板衍化生长因子受体PDGFR一α、PDGFR—β上皮细胞肿瘤血管内皮细胞生长因子受体VEGFR一1、VEGFR-2、VEGFR-3肝癌、肺癌、卵巢癌成纤维细胞生长因子受体FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3和FGFR-4。血管生成方面原肌球蛋白受体激酶TRKA、TRKB和TRKC神经上皮细胞等肝细胞生长因子受体MET、RON肿瘤转移及血管生成红细胞生成素产生肝细胞受体在血管、肿瘤的生成血管生成素受体TIEl、TIE2肝细胞癌血管发生。白细胞酪氨酸激酶L

4、TK、ALK。传递增殖信号蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪氨酸激酶(NRPTK)。许多RPTK都与肿瘤的形成相关，其原因包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。简单地说，酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制以上RPTK的磷酸化，从而阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的生长、转移等，起到抗肿瘤的功效。多靶点酪氨酸激酶抑制剂含喹唑啉结构拉帕替尼、伐地他尼、阿法替尼、西地拉尼、坎奈替尼含喹啉结构的伯舒替尼、多维替尼、0SI-930等含吲哚结构苏尼替尼、SU6668、莫替沙尼含吲唑结构阿西替尼、BMS-599626、帕佐帕尼等含嘧啶结构的伊马替尼、I

5、NNO-406、达沙替尼含哒嗪结构的伐他拉尼、特拉替尼含芳基脲结构索拉非尼、KRN951、CP．547632单靶点酪氨酸激酶抑制剂含喹唑啉结构吉非替尼、厄洛替尼含嘧啶结构的尼罗替尼合成路线厄洛替尼开发公司：罗氏，2004年，FDA批准上市作用靶点：表面生长因子EGFR医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌,以及联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌。作用机制：抑制EGFR,进而阻断细胞内酪氨酸激酶磷酸化,从而起到抗肿瘤的作用。BA逆合成分析切割方式一（A）ⅠⅡ路线一美国PfizerInc.N.Y.的Schnur，Rodney.C.等报道的专利（US5747498）Ⅰ该

6、路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化，还原硝基为氨基，环化，氯代，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。优点：此路线为第一条合成路线，试剂原料易得，操作也不复杂，能合成出最终产品。缺点：1、用到了环境污染严重的氯化试剂，后处理麻烦。2、最终产物的游离碱通过柱层析分离，最终产品的得率和质量都没报道。总体来说，不适合工业化生产。Ⅱ路线二沈鑫，廖立新等在2009年报道的专利（CN101463013A）该路线以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经过氰基化，在和氯乙基乙醚反应，硝化，还原，环合，氯代，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。优点：原料来源简单，合成较方便。缺点：使用了国

7、家禁止的氯化试剂路线三何茂群，苗得足等在2012年报道的专利（CN102584719A）该路线经过氰基化，和氯乙基甲醚反应，再经硝化，还原，然后和DMF-DMA反应，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。优点：1、避免了在反应中用到国家禁用、对环境污染大、后处理麻烦的氯化试剂，如草酰氯、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜等。2、缩短了合成路线，提高了收率。切割方式二（B）路线四JyothiPrasad等在2007年报道的专利（WO200706091）该路线