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《我国研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂的药物代谢研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、·248·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2016,51(2):248−256我国研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂的药物代谢研究*姜金方,陈笑艳,钟大放(中国科学院上海药物研究所,上海201203)摘要:药物代谢研究在药物的发现和开发过程中是一个重要的组成部分。随着药物代谢学科的发展,我国的药物代谢研究水平也在努力与国际接轨。本文综述了由中国自主研发、已经上市或处于临床研究阶段的酪氨酸激酶抑制剂在人或动物体内的代谢研究。其中,埃克替尼和阿帕替尼已经上市,法米替尼、氟马替尼、艾力替尼、呋喹替尼
2、和塞拉替尼目前处于临床试验阶段。多数药物以CYP3A4为主要代谢酶,活性代谢位点主要在结构改造部分。代谢活化方面,埃克替尼形成冠醚氧化开环的醛中间体;法米替尼的二氢亚吲哚环氧化脱氟重排为醌亚胺中间体;艾力替尼的α,β-不饱和羰基双键氧化形成环氧化物中间体。与国际上研究代谢的方法相比,多数药物没有进行人体放射性标记试验,缺少临床药物-药物相互作用和转运体研究方面的数据。关键词:酪氨酸激酶抑制剂;体内药物代谢;药物代谢研究方法中图分类号:R969文献标识码:A文章编号:0513-4870(2016)02-0248
3、-09Metabolicresearchofdomesticallydevelopedsmallmoleculetyrosinekinaseinhibitors*JIANGJin-fang,CHENXiao-yan,ZHONGDa-fang(ShanghaiInstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofSciences,Shanghai201203,China)Abstract:Drugmetabolismresearchplaysanessentialroleindrug
4、discoveryanddevelopment.Greateffortshavebeenmadedomesticallytobelinewiththeinternationalstandardizedresearchondrugmetabolism.Inthisarticle,wewillreviewnew-generationoftyrosinekinaseinhibitors(TKIs),theseTKIsincludeicotinib,apatinib,famitinib,flumatinb,allit
5、inib,fruquintinib,andselatinib,amongwhichicotinibandapatinibhavebeenapprovedbyChinafoodanddrugadministration(CFDA)toreachthemarket,whileothersareinclinicaltrials.FortheseTKIs,thestructuralmodifiedsitesareactivemetaboliccentersandCYP3A4isidentifiedastheprima
6、rymetabolicenzyme.Consideringtheactiveintermediates,thecrownetherringoficotinibisoxidatedtoopentoformanaldehyde;theindolylideneringoffamitinibisoxidatedfollowedbyrearrangementtoformaquinone-imine;theα,β-unsaturatedcarbonylgroupofallitinibisoxidatedtoformane
7、poxide,theseintermediatesare14capableofcovalentlybindingbiomoleculesandgeneratingtoxicity.Inaddition,humanCradioactivetrialsofmostoftheseTKIshavenotbeenconducted,andthedataofdrug-druginteractionsinclinicarealsoabsent,whichindicateourdeficiencycomparedtothei
8、nternationalregularapproachesinmetabolicresearch.Keywords:tyrosinekinaseinhibitor;invivometabolism;metabolicapproach酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展和预后[1]密切相关。从酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)来研究新的收稿日期:2015-10-29;修回日期:2016-01-04.基金项目
