酪氨酸激酶抑制剂类药物抑制herg钾电流的分子机制

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1、授予单位代码10089学号或申请号20141096中国图书分类号R96HebeiMedicalUniversity博士学位论文学术学位酪氨酸激酶抑制剂类药物抑制hERG钾电流的分子机制研究生：崔晓燕导师：许彦芳教授专业：药理学二级学院：基础医学院2018年4月目录中文摘要……………………………………………………………………1英文摘要……………………………………………………………………7英文缩写……………………………………………………………………14研究论文酪氨酸激酶抑制剂类药物抑制hERG钾电流的分子机制引言……

2、………………………………………………………………15第一部分TKIs类药物致iPS-CM细胞模型的心律失常作用前言……………………………………………………………………17材料与方法……………………………………………………………18结果……………………………………………………………………21附图……………………………………………………………………24讨论……………………………………………………………………29小结……………………………………………………………………29参考文献……………………………………………………

3、…………30第二部分TKIs类药物对hERG钾电流的急、慢性作用前言……………………………………………………………………32材料与方法……………………………………………………………33结果……………………………………………………………………37附图……………………………………………………………………40讨论……………………………………………………………………47小结……………………………………………………………………48参考文献………………………………………………………………48第三部分TKIs类药物下调hERG

4、钾通道的作用机制前言……………………………………………………………………51材料与方法……………………………………………………………52结果……………………………………………………………………59附图……………………………………………………………………61讨论……………………………………………………………………63小结……………………………………………………………………64参考文献………………………………………………………………64第四部分CER对抗TKIs类药物下调hERG钾通道的作用前言……………………………

5、………………………………………67材料与方法……………………………………………………………67结果……………………………………………………………………72附图……………………………………………………………………75讨论……………………………………………………………………79小结……………………………………………………………………80参考文献………………………………………………………………81结论…………………………………………………………………………83综述TKIs类药物致心律失常作用与干预膜蛋白循环的相关性研究

6、…84致谢…………………………………………………………………………105个人简历……………………………………………………………………106中文摘要酪氨酸激酶抑制剂类药物抑制hERG钾电流的分子机制摘要Humanether-a-go-go-relatedgene（hERG）编码的K+通道中介的快激活延迟整流K+电流（IKr）是包括人在内的大动物心脏动作电位3期复极化的主要电流成分，药物阻断心脏hERG钾通道致IKr减小是QT间期延长（LQT）从而引发心律失常的重要分子机制。小分子酪氨酸激酶抑制剂类（TKIs）抗肿瘤

7、药物是目前新药研发热点，然而此类药物临床引发LQT，严重者可致尖端扭转性室性心动过速（TdP）、心源性猝死。离子通道电流的大小取决于通道动力学和细胞膜上功能通道的数量。膜通道蛋白的正向转运障碍和/或降解过程加速均可使膜通道蛋白数量减少而致电流减小。鉴于心肌细胞内酪氨酸激酶通过PI3K-SGK1信号通路对离子通道转录后的调节，我们推测，除直接阻断hERG钾通道和/或调节通道门控的急性作用外，TKIs很有可能通过抑制PI3K-SGK1信号通路、干扰hERG钾通道蛋白的转录后过程，导致膜hERG通道蛋白表达量减少，进而

8、抑制hERG电流，可能是TKIs造成LQT的重要原因。本实验选用临床引发LQT低风险的Erlotinib（Erl）、Imatinib（Ima）和高风险的Nilotinib（Nil）、Vandetanib（Van）四个TKIs抗肿瘤药物，在异源表达hERG通道的HEK293细胞和人诱导多潜能干细胞分化的心肌细胞（hiPS-CMs）验证以上假设。第一部分TKIs类药物致hiP