酪氨酸激酶抑制剂研究进展

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1、酪氨酸激酶抑制剂研究进展【摘要】随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物-酪氨酸激酶抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。【关键词】酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制剂；肿瘤;蛋白酪氨酸激酶1酪氨酸激酶抑制剂的发展ptks抑制剂已成为世界抗肿瘤研究的热点领域

2、,国际上各大研究机构，制药集团都非常重视以酪氨酸激酶为靶点的•药物研发，包括发展小分了ptks抑制剂，ptks的特异性单克隆抗体以及反义寡核昔酸等。rtks是多结构域的蛋白，其功能结构域近年来成为药物设计最有前景的靶点。随着对蛋白质三级结构认识的发展，已有50多种蛋白激酶的结构被确定，所以必须弄清楚"atp结合位点”分子间的相互作用以促进药物的发展。尽管atp结合位点在酪氨酸激酶高度保守，在激酶结构域结构很小不同允许发展高选择性的抑制剂。在临床发现许多小分子与它们靶向激酶的atp结合位点的邻近部

3、位结合，用它们的部分去模拟结合atp的腺瞟吟部分，这种atp的模拟物是功能结构域中底物结合位点的竞争抑制剂，以竞争内源性毗P的结合。2受体型酪氨酸激酶的分类及作用细胞生长因子的受体大多数含有酪氨酸激酶(tpk)的肽链序列，因此统称为tpk受体。tpk受体的基本结构相似:细胞外的一段为糖基化肽链，是与配体结合的部位(受体)，屮间是疏水性的跨膜区，胞内的一段为有tpk活性的膜内区。依据肽链序列,tpk受体被分成若干家族：2.1±皮生长因子受体(egpr)为代表，包括egfr>her2>her3及he

4、r4等,受体由单一肽链构成，其胞外区有2〜3个富含半胱氨酸的区域。此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤。2.2血小板衍生的生长因子受体(pdgfr)家族，包括pdgfra.pdgfrB,集落刺激因子-1受体(csf-lr),c-kit等,其胞外区半胱氨酸规则排列，形成若干富含B-片状结构类似免疫球蛋白的结构，酶催化部位有插入片断。此类受体在脑肿瘤、血液系统肿瘤中常见高表达;2・3胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(igf-r)和胰岛素相关受体(inr)等，其胞外区含1个富含半胱氨

5、酸区域。在血液细胞肿瘤中常见此类受体的高表达;tpk受体家族中还有:纤维细胞生长因子受体(fgfr)家族,包括有fgfrl>fgfr2>fgfr3.fgfr4和角化细胞生长因子受体等，此类受体在血管生成方面起重要作用；3酪氨酸激酶抑制剂的种类3.1曲妥珠单抗曲妥珠单抗是dna重组人源化单克隆抗体,1998年经fda批准用于治疗her-2/neu过表达并对恿环类抗生素等耐药的转移性乳腺癌(mbc)的治疗。her-2/neu过表达患者的her-2持续活化，使tpk活性增加，促进肿瘤细胞生长。曲妥珠单

6、抗能与her-2/neu受体结合，干扰其口身磷酸化，从而实现拮抗整个her-2网络的生长信号传递，显著下调her-2/neu基因表达;加速her-2蛋白受体的内化和降解；增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞;卜'调血管内皮生长因了和其它血管生长因了的活性，恢复e-钙粘连素的表达水平，遏制肿瘤转移。3.2甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼能特异性抑制bcr-abl阳性细胞tpk的活性，导致细胞生长停滞死亡。正常细胞包括造血细胞不表达bcr-abl融合蛋白，故不与甲磺酸伊马替尼结合或结合很少，因此对正常细胞的

7、增殖生长和正常祖细胞的体外集落纶成没有抑制。3.3吉非替尼吉非替尼是一种苯胺唾1【坐I麻类化合物，可竞争egfr-tk催化区域上mg2+-atp结合位点，属于表生长因了受体抑制剂。它选择性抑制her/erbb受体，还可抑制有丝分裂原活化蛋白激酶(mapk)的活化，可使血管内皮生长因子、中性成纤维生长因子和tgfQ减少,并抑制血管纶成。在对人体实验性肿瘤移植物的研究中,可使肿瘤生长速度减慢、生长停滞及显著缩小。4存在的问题到目前为止，临床上使用的大多数抗癌药物为细胞毒制剂，这类药物有着不可避免的缺

8、点，如低选择性、毒副作用强和易产生抗药性等。5展望未来随着生命科学研究的迅速进展，，以ptks为靶点的新药的研发迅速,而herceptin和gleevec的上市可谓是针对肿瘤信号转导的分子靶向治疗的成功范例，它们高效、低毒的特点，是对以特定蛋白为靶点，尤其是以ptks为靶点的新药研发思路的强有力的肯定，极大推动了以ptks为靶点的新药研发。目前已被批准应用于临床肿瘤治疗的3种酪氨酸激酶抑制剂。它们的成功鼓舞了研究者们去研究针对实体瘤大量小分子抑制剂、单克隆抗体和其它的靶向药物。在不久的将来酪氨酸