bcrabl酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

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1、BCRABL酪氨酸激酶抑制剂的研究进展【摘要】BCRABL融合基因表达出的酪氨酸激酶能引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，导致多种肿瘤的产生。抑制BCRABL酪氨酸激酶可有效抑制肿瘤生长。本文介绍了第一、二代以及新近开发的BCRABL酪氨酸激酶抑制剂。【关键词】BCRABL;酪氨酸激酶;抑制剂;慢性粒细胞白血病;综述　　[Abstract]ThetyrosinekinasesexpressedbyBCRABLfusiongenecancausecellproliferation,adhesionandsurvivalnaturalchange,

2、severalkindsoftumorscanbecausedbyit.InhibitingBCRABLtyrosinekinasescanimpedethegroors.Thispaperintroducesthefirst,secondandsomeneyelogenousleukemia;reviemermann的带领下，合成了一系列以2苯氨基嘧啶为主体的小分子化合物，经过筛选发现伊马替尼(Imatinib,STI571)能够特异性的抑制BCRABL酪氨酸激酶的活性[2]。其结构式见图1。2001年5月10日美国FDA批准了诺华公司(Novar

3、tis)的伊马替尼用于治疗CML，这是首个治疗CML的BCRABL酪氨酸激酶抑制剂，具有划时代的意义，被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻[3]。现已明确，伊马替尼并非绝对特异的酪氨酸抑制剂，除抑制BCRABL酪氨酸激酶活力外，对血小板衍化生长因子β(PDGFβ)受体酪氨酸激酶和干细胞因子(SCF)的ckit配体酪氨酸激酶活力也存在同等程度的抑制[4]。然而，随后的临床研究表明，BCRABL基因发生了包括Y253H、E255V、E255K、F359V、T315I、G250E、F317L、E355G、H396P、M351T、M253H、L

4、248V、Q252H、Y253H和Y253C等15种突变，BCRABL基因的突变导致伊马替尼出现耐药性[5]。　　图1Imatinib结构式2第二代BCRABL酪氨酸激酶抑制剂　　由于伊马替尼耐药性的出现，开发新的BCRABL酪氨酸激酶抑制剂迫在眉睫。目前，第二代BCRABL酪氨酸激酶抑制剂已经上市，主要药物有达沙替尼和尼洛替尼。　　2.1达沙替尼　　达沙替尼(Dasatinib，BMS354825)，结构式见图2，是由美国百时美施贵宝公司(BristolMyersSquibb)研发的一种口服BCRABL酪氨酸激酶抑制剂，于2006年6月28

5、日通过美国FDA审批，用于治疗CML和费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病(ph+ALL)[6]。人们认为该药既可以与ABL酪氨酸的活性部位又可与其非活性部位连接，比伊马替尼更有药效但不会致死静止的干细胞群[7]。在哺乳动物中，其口服生物利用度14%～34%，其差异可能是与药物的不能完全吸收以及首过效应有关。药代动力学数据显示达沙替尼主要是通过氧化代谢消除，对大部分伊马替尼耐药性的突变都有效[8]。　　图2Dasatinib结构式2.2尼洛替尼　　苯胺嘧啶类衍生物——尼洛替尼(Nilotinib，AMN107)在临床上开发为一种单盐酸盐形式，结构式见图3。

6、这个分子结构与伊马替尼相关并且是通过伊马替尼ABL结合物的晶体结构与药物化学的关系研究而发现的[9]。尼洛替尼是一种选择性的BCRABL酪氨酸激酶抑制剂，其有效性是伊马替尼的20～50倍，能抑制除T315I外的伊马替尼耐药性BCRABL突变[10]。该药于2007年10月29日经美国FDA批准用于治疗CML。　　图3Nilotinib结构式虽然达沙替尼和尼洛替尼显示出令人鼓舞的初步成效，但一些研究者报道它们使用后将在ABL激酶区引发新的突变。Ray等[11]已鉴别出17种在该激酶区上的突变，其中包括6种已知的伊马替尼耐药性突变(L248V、Q252H

7、、Y253/C、E255K和T315I)和11种另外增加的突变(K247N、E282K、K285N、V289L、L273F、E292K、N297T、H375P、T406I、L或ph+ALL病人用伯舒替尼治疗后症状都得到了好转，其副作用有腹泻、恶心和呕吐等[14]。　　图4Bosutinib结构式3.2INNO406　　INNO406(S9/NS187)，结构式见图5，由纽约因奴白制药公司(InnovivePharmaceutical,Inc.)开发，该化合物对BCRABL酪氨酸激酶的抑制活性是伊马替尼的25～55倍，并且还能抑制达沙替尼耐药的T3

8、15A，F317L和F317VBCRABL突变[15-16]。然