_Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

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1、国外医药抗生素分册2014年3月第35卷第2期.49.研究进展Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂的研究进展姜海龙1，赵兴俄2，金秋2，唐锋2，李文赟3，魏清筠1，姚其正1,*（1中国药科大学药学院，南京210009；2江苏先声药业有限公司，南京210042；3四川抗菌素工业研究所，成都610052）摘要：Btk(Bruton’styrosineKinase)是一种胞浆蛋白，属于Tec酪氨酸激酶家族，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，并在多个信号通路中扮演重要的角色。Btk在肿瘤与炎症的发生、发展过程中具有重要作用，因此针对肿

2、瘤治疗与炎症控制而开发的小分子Btk抑制剂受到越来越多的关注。本文综述了Btk抑制剂及其临床研究进展，为合理开发Btk抑制剂提供启示。关键词：Btk；抑制剂；结构；临床研究中图分类号：R978.1文献标识码：A文章编号：1001-8751(2014)02-0049-09DOI:10.13461/j.cnki.wna.004709ResearchProgressofInhibitorsTargetingBruton’sTyrosineKinaseJiangHai-long1,ZhaoXing-e2,JinQiu2,TangF

3、eng2,LiWen-yun3,WeiQing-yun1,YaoQi-zheng1（1SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009；2JiangsuSimcerePharmaceuticalResearchandDevelopmentCo.，Ltd，Nanjing210042；3SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,Chengdu610052）Abstract:Btk(Brutonstyrosinekina

4、se)isakindofplasmosin.It’samemberoftheTectyrosinekinaseanditparticipatesinregulatingBcell’sproliferation,differentiationandapoptosis.Btkalsoplayskeyrolesinmultiplecellsignalingpathways.BecauseofBtk’skeyrolesincancerandinflammationdevelopment,thedevelopmentofsmallmo

5、lecularinhibitorstargetingBtkfortreatmentofcancerandinflammationhavereceivedmoreandmoreattention.ThereviewhasaddressedmultiplekindsofBtkinhibitorsandtheirclinicalprogress,fuelingdevelopmentoftheidealcandidateinhibitorsinfuture.Keywords：Btk；inhibitor；structure；clini

6、calresearch1引言(Techomologydomain)、SH3结构域(Srchomology3Bruton酪氨酸激酶(Btk)是一种胞浆蛋白，属于domain)、SH2结构域(Srchomology2domain)和催非受体酪氨酸激酶Tec家族，其表达于多数的造血细化结构域(Tyrosinekinasedomain)(图1)。由于这些结胞中，如B细胞、肥大细胞、巨核细胞等，但在T细构域可以识别并结合多种信号分子，因而Btk在多种胞、NK细胞及浆细胞中不表达。Btk的表达贯穿于信号通路中扮演重要的角色。PH结构域

7、是Btk参与整个B细胞的发育阶段(除浆细胞外)，调控B细胞参胞外刺激、识别并结合磷脂肌醇三磷酸(PIP3)的关键与的信号通路，并在过敏反应与炎症反应中发挥重域。TH结构域由Btkmotif和富含脯氨酸区域两部分要作用[1-2]。组成。SH3结构域能特异识别TH结构域中富含脯氨1.1Btk的结构酸片段，诱发分子内折叠。SH3结构域还能与Syk/Btk由五个结构域组成，从N端开始依次为：ZAP70等分子发生相互作用，对下游PKC的激活产PH结构域(Pleckstrinhomologydomain)、TH结构域生作用[3]。Bt

8、k的催化结构域与SH3结构域分别有一收稿日期：2014-01-07基金项目：重大新药创制(2011ZX09401-008)。作者简介：姜海龙，在读硕士研究生，主要从事氮杂环药物研究。*，通讯作者：姚其正，教授，博士生导师，研究方向：核酸化学和氮杂环药物的研究。.50.WorldNotesonAntibi