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《_表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的研究进展.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、ChineseJournalofNewDrugs2005,Vol.14No.7中国新药杂志2005年第14卷第7期*表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的研究进展任晓岚,汪鑫,李志裕,尤启冬(中国药科大学药化教研室,南京210009)[摘要]表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤发生发展密切相关,抑制该受体活性可以有效地抑制肿瘤。近年来,许多以此为靶点的新抗肿瘤药物陆续被开发,在多种肿瘤治疗中取得了令人鼓舞的疗效。综述了EGFR的结构和作用以及近年来EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究进展。[关键词]表皮生长因子受体(EGFR);酪氨酸激酶
2、抑制剂;抗肿瘤活性[中图分类号]R9773;R9791[文献标识码]A[文章编号]1003-3734(2005)07-0821-06ResearchprogressesofepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorsRENXiaolan,WANGXin,LIZhiyu,YOUQidong(DepartmentofMedicinalChemistry,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China)[Abstract]Thesignaltransdu
3、ctionofepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)tyrosinekinase(TK)iscloselyassociatedwithtumorprogression.Recently,novelantineoplasticsweredevelopedbypreferentiallytargetinginhibitionofsuchEGFRtyrosinekinase.ThestructuresandfunctionsofEGFRaswellascurrentstatusofEGFRtyrosinekinaseinhibitorsarereview
4、ed.[Keywords]epidermalgrowthfactorreceptor;tyrosinekinaseinhibitor;antineoplasticactivity近年来,基于对肿瘤病灶部位的分子水平的研酸激酶域(tyrosinekinasedomain)和具有多个自身磷究,发现了许多新的治疗靶点,为开发新型的高效低酸化位点的羧基末端尾,属于受体酪氨酸激酶家族[2,3]毒的新药提供了可能。表皮生长因子受体(receptortyrosinekinase,RTKs);膜外区域由配体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是一种膜受结
5、合位点和2个富含半胱氨酸区域所构成,能结合体,在多种恶性肿瘤如神经胶质细胞瘤、乳腺癌、肺具有激动功能的多种配体,主要有表皮生长因子癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、前列腺癌、(epidermalgrowthfactor,EGF)和转化生长因子2[4]肝癌、结肠癌、胃癌等中都有过度表达,激活EGFR(transforminggrowthfactor2,TGF2)。EGF或TGF2会加快肿瘤细胞繁殖,促进肿瘤血管生成,加速肿瘤与EGFR结合后,形成二聚体,结合1个ATP分子,转移,阻碍肿瘤凋亡。近年来,对EGFR的研究有了激活EGFR自身酪氨酸激酶活性,使胞内激酶区的很
6、大进展,已经设计出大量安全、高效、高选择性的数个酪氨酸位点发生自身磷酸化。EGFR二聚体化EGFR酪氨酸激酶抑制剂,可选择性阻断EGFR信号和磷酸化后,激活下游的rasrafMAPK(mitogen转导系统,临床试验结果表明其生物利用度高、选择activatedproteinkinase)级联系统和磷酸肌醇激酶性强、耐受性好、不良反应轻微,具有显著的抗肿瘤(phosphoinositolkinase)系统,成为下游信号转导的亲活性,为EGFR依赖性肿瘤或部分依赖性肿瘤的治和位点,与多种参与有丝分裂的信号转导分子产生[5]疗提供了希望。高亲和。通过这些系统将有丝分裂信号从细胞
7、外1EGFR的结构及作用传递到细胞内,从而有效调节细胞对外界刺激的反EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞,是一应、细胞增生、存活、黏附、迁移和分化,细胞存活及5[1,5]种总相对分子质量约为1710的跨膜糖蛋白,由生长状况等等。最后EGFR与配体的复合物通细胞外的配体结合区、疏水跨膜结构域和细胞内的过胞饮作用进入细胞,被降解或再循环到细胞表面,[1,2]激酶区3部分组成。其胞内结构包含1个酪氨完成信号转导。因此,一旦这种酪氨酸激酶的功能*基金项目:国家自然科学基金(3037
