EGFR抑制剂研究进展.pdf

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1、中国http://www.paper.edu.cn科技论文在线#EGFR抑制剂研究进展**陈海洋，郝永佳，李洪林（上海市新药设计重点实验室，华东理工大学药学院，上海200237）5摘要：表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶在信号传导、细胞增殖、分化以及各种调节机制中均发挥着重要的作用，使其成为一种理想的肿瘤靶向治疗小分子靶标。近年来，许多以此为靶点的抗肿瘤药物被陆续开发，且在针对多种肿瘤的治疗中取得了令人鼓舞的疗效。本文综述了EGFR的结构和功能以及目前EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究进展。关键词：表皮生长因子受体；EGFR抑制剂；抗肿瘤活性1

2、0中图分类号：R914.2RecentprogressonEGFRinhibitorsCHENHaiyang,HAOYongjia,LIHonglin(ShanghaiKeyLaboratoryofNewDrugDesign,SchoolofPharmacy,EastChinaUniversityof15ScienceandTechnology,Shanghai200237)Abstract:Epidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)tyrosinekinaseactivityleadstorecruitmentan

3、dphosphorylationofseveraldownstreamintracellularsubstrates,leadingtomitogenicsignalingandtumor-promotingcellularactivities.TheseobservationsindicatethattheEGFRisapromisingtargetforcancertherapy.Recently,EGFR-targetedtyrosinekinaseinhibitorshavebeendevelopedandusedforthe20tre

4、atmentofcancerpatientsandachievedsignificanttherapeuticeffect.Inthisarticle,thestructuresandfunctionsofEGFRaswellascurrentstatusofEGFRtyrosinekinaseinhibitorsarereviewed.Keywords:Epidermalgrowthfactorreceptor;EGFRinhibitors;antitumoractivity0引言25癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，具有发病率高

5、、死亡率高的特点，是威胁人类健康、导致死亡的恶性疾病之一。在诸多诱发癌症的因素中，癌细胞中某些过度表达或异常表达的蛋白激酶是导致其信号转导异常的主要因素之一。而细胞信号转导参与调控细胞的增殖、分化、代谢、凋亡等多种生理过程，细胞信号转导通路异常与癌症的发生密切相关。因此，以蛋白激酶作为抗癌生物靶标，设计、开发作用于特定靶标的靶向激酶抑制[1-3]30剂已成为药物研究中最重要的研究领域之一。在已发现的人类518种蛋白激酶中，表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）酪氨酸激酶是一种重要的蛋白激酶。又因

6、其在控制细胞增殖、存活、代谢等方面的关键作用，使得EGFR成为一种理想的肿瘤靶[4]向治疗分子靶标。笔者仅就小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究现状作一综述。1EGFR的结构与功能35表皮生长因子受体是由1186个氨基酸组成的，170-kDa的跨膜糖蛋白。EGFR由三部分组成：细胞外受体区域、跨膜区域和细胞内酪氨酸激酶区域。EGFR是受体酪氨酸激酶c-erbB基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金博导类资助课题（20130074110004）作者简介：陈海洋（1990-），男，硕士研究生，主要研究方向：药物化学通信联系人：李洪林（1979-）

7、，男，教授，博导，主要研究方向：药物设计、计算生物学、化学信息学等.E-mail:hlli@ecust.edu.cn-1-中国http://www.paper.edu.cn科技论文在线家族中的一员，与HER2(c-erbB-2），HER3(c-erbB-3）和HER4(c-erbB-4）共同组成c-erbB[5]家族。已经确认的可以与EGFR结合的配体有：表皮生长因子（EGF）、转化生长因子ɑ（TGFɑ）、40双向调节因子、肝素结合EGF、细胞调节素等。在人体组织中，EGF和TGFɑ被认为是EGFR[6]两种最重要的配体。当配体与EGFR在胞外

8、结合域结合后，ErbB家族成员会形成同源或异源二聚体，引起胞浆内酪氨酸激酶区蛋白构象改变，与ATP结合而自身磷酸化，进而活化下游信号分子（Ras-Ra