血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展.pdf

《血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、万方数据鱼!i!!!!!!!翌生堕塑型旦翌壁!塑!：!!!：!!塑!：!主垦堑垫苤查!塑!生箜!!鲞筮!塑血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展茆勇军1，张佩璇1，田广辉2，王震1，沈敬山1(1中国科学院上海药物研究所，上海201203；2上海特化医药科技有限公司，上海201209)【摘要]血管生成在肿瘤的生长、转移和演进中起着非常重要的作用。文中简要阐述了血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶介导的RAs／Raf／MAPK，P13K／AKT，PLc一^y及src信号转导途径，根据结构类型统计和介

2、绍了已经上市或处于临床研究的VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，包括吲哚酮类、喹唑啉类、哒嗪类、吲唑类、烟碱类和吡咯并嘧啶类等典型结构，分别阐述了这几类结构中代表性化合物的临床前研究和I临床研究的数据。[关键词】信号转导；肿瘤血管生成；血管内皮生长因子受体；酪氨酸激酶抑制剂；抗肿瘤药物[中图分类号]R979．1[文献标识码】A[文章编号】1003—3734(2008)07—0544—07Advancesintheinhibitorsofvascularendothelialgrowthfactorreceptor

3、tyrosinekinaseMAOYong—junl，ZHANGPei—xuanl，TIANGuang．hui2，WANGZhenl，SHENJing．shanl(1s^口，培^ni觑sti￡ute驴肘口fer玩肘edico，C^ineseAcnde，ny铲Sciences，S^口，w^oi201203，c危in口；2z’op^口，monS^口ng^口iI!b．，￡fd．，．s矗ang^8f20l209，C危ina)[Abstract]Angiogenesisiscriticaltothegrowth，meta

4、stasisandprogressionofsolidtumors．Inthisre—View，theRAS／Raf／MAPK，P13K／AKT，PLC一一yandSrcsignalpathwaysoperatedbyvascularendothelialgmwthfactorreceptor(VEGFR)tyrosinekinaseswasbrienyilluminated，andseveralsmall—molecularVEGFRtyrosineki-naseinhibitors(TKIs，someofw

5、hichareapproved)weresummarized．Accordingtodifferentstmctures，TKIsin—cludeindolinones，quinazolines，phthalazineg，indazoles，nicotinamides，pyl。rolopyrimidinesandsoon．Thepre—clinicalandclinicalresearchdataofsomerepresentativecompoundsaredepictedinthisreview．[Keyw

6、ords]signaltransduction；tumorangiogenesis；Vascularendothelialgrowthfactorreceptor(VEG—FR)；tyrosinekinaseinhibitors(TKIs)；antitumoragents人体肿瘤大部分为实体瘤，实体瘤的生长分为血管前期和血管期。血管前期的肿瘤主要依靠周围组织的弥散作用来获取营养物质和排泄代谢产物，所以限制了肿瘤的生长速度，其直径不会超过l一2mm，甚至会长时问潜伏在组织中而无明显进展。至血管期，肿瘤内出现新生毛

7、细血管而获得进一步生长的能力，肿瘤从而迅速生长并发生转移。因此，血管生成在肿瘤的生长、侵袭、转移和演进中起着非常重要的作用⋯。一系列血管生成因子(angiogenicfactors)、细胞因子(cytokine)、细胞外基质和黏附分子等均参与了血管生成过程。血管生成因子主要包括血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)家族、成纤维细胞生长因子(FGF)家族、血管生成素(Ang)家族以及表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等，其中VEGF家族是已

8、知的特异一544一性作用于内皮细胞的生长因子，在血管生成过程中起的作用也最为重要。抗血管生成策略已成为肿瘤治疗的重点和热点，至2007年底已有贝伐珠单抗(bevacizumab，Avastin)，培加尼布(pegaptanib，Macu—gen)，雷珠单抗(ranibizumab，Lucentis)，索拉非尼(sorafenib，Nexavar)和舒尼替尼(sunitinib，sute