表皮生长因子受体．酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌研究进展.pdf

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1、国外医药抗生素分册2015年3月第36卷第2期表皮生长因子受体．酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌研究进展王春兰，王明华编写刘明亮审校(中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京1000501摘要：常规化疗对大多数实体瘤的疗效目前处于平台期。以与肿瘤生长相关的特定蛋白或基因为靶点的新型抗肿瘤药物[尤其是表皮生长因子受体．酪氨酸激酶抑制剂(EGFR．TKI)]J~其疗法的研究近年来取得显著进展。第一代可逆EGFR．TKI吉非替尼和厄洛替尼被批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)，但耐药性的出现使其临床疗效大打折

2、扣(其中激酶域中EGFR—T790M的次级点突变在获得性耐药病例中的占比大于50％)。为克服耐药性问题，可与靶标共价键结合的若干新型抑制剂f第二、三代不可逆EGFR-TKI)目前处于不同的临床研究阶段。然而，包括耐受性在内的许多临床结果仍难以解释，故药物敏感性或耐药性的新型生物标记物的识别／验证必然成为改善EGFR—TKII~床疗效的可行性研究策略。本文对EGFR．TKI的原发性／获得性耐药机制以及这些小分子EGFR—TKI治疗NSCLC的临床资料进行了较系统的综述。关键词：EGFR—TKI；NSCLC；获得性耐药；

3、研究进展中图分类号：R979．1文献标志码：A文章编号：1001—8751(2o15)o2．0055—08非小细胞肺癌(NSCLC)占原发性肺癌的约1第一代EGFR．TKI85％，是与癌症相关死亡的第一杀手。尽管第一代EGFR—TKI包括吉非替尼(GEF)~H厄洛替NSCLC的早期检测技术取得一定进展，但这类患尼(ERL)，目前己在多个国家被批准用于治疗晚期者被确诊时大多已到晚期，预后很差，其中位生存NSCLC。GEF和ERL的推荐给药剂量分别为250或期约为10～12个月，5年存活率为16％(美国)。以铂500mg

4、／d：~N150mg／d(表1)，最常见不良反应均为腹泻类药物为基础的化疗目前仍是晚期NSCLC的一线和痤疮样皮疹。标准方案，但因很快出现耐药性而导致总生存期基于两项II期临床试验(IDEAL1${]IDEAL2)结果(os)缩短。近十年来，随着人们对肿瘤可能发生和[应答率(RR)：10％～20％]，美国FDA于2003年批准发展的关键细胞网络及基因节点的进一步认知，各GEF三线治疗铂类药物和多西他赛化疗失败的晚期种靶向药物不断问世，多种相关治疗方案相继用于NSCLC。然而，对标准化疗失败的NSCLC患者进行临床。的

5、III期临床试验(ISEL)结果发现，与安慰剂组相比，表皮生长因子受体(EGFR)是受体酪氨酸激酶GEF组的OS在总体样本f5．6VS5．1个月，HR=0．89；ErbB家族的一员，另外三个成员是HER2(ErbB2)、Ch0．77～1．02；P=0．087)或腺癌子样本(6．3VS5．4个HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。其中EGFR在多种月，HR=0．84，CI：0．68～1．03，P=0．089)中均无明显人类癌症(~[INSCLC)中过度表达以及在肿瘤细胞生优势。治疗12个月时，GEF组和安慰剂

6、组患者的存长、分化中起着重要作用等特点，使之成为具有良活率分别为27％和21(总体样本)或30％$I118(腺癌好前景的肿瘤诊断和治疗靶点。目前临床用EGFR抑子样本1。基于此，GEF在美国仅限用于己从该疗法制剂包括单克隆抗体(mAb，在胞外结构域与配体竞中获益的NSCLC患者。争性结合EGFR)~H小分子酪氨酸激酶抑~IJ(TKI，随后，两项大型临床试验(INTACT．1和能够竞争性抑制ATP与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域INTACT一21对GEF与铂类药物联合一线治疗NSCLC的结合，进而影响酪氨酸残基磷酸化，抑

7、制EGFR下的研究发现，与标准化疗相比，联合方案并未因游的信号转导1。本文对EGFR．TKI的原发性／获得性GEF的加入使其OS、疾病进展时间(TTP)或无进展耐药机制以及这些小分子EGFR—TKI治疗NSCLC的临生存期(PFS)得到改善。另一项对初次化疗的NSCLC床资料进行了较系统的综述。高龄患者的试验(INVITE)结果表明，GEF组与长春56WorldNotesOnAntibiotics，2015，Vo1．36，No．2瑞滨组的RR、PFS或OS之间无显著差异。尽管GEFCI：0．62～0．82，P<0．0

8、0011。更重要的是，所有子样具有更好的耐受性，但无证据支持其可作为一线疗本(K—RAS或EGFR突变，性别，组织学1中ERL组的法。而GEF二、三线治疗NSCLC(INTEREST1的OSOS(12．0个月)均大于安慰剂组(11．0个月)(HR=0．81；并不劣于多西他赛(7．6VS8．0个月；HR=1．020；CI：P=0．0088)。另两