二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌中应用

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1、二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌中应用【摘要】抑制表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导通路是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效策略。现在临床上应用的主要是酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的第一代产品-吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)。临床前和早期临床试验已经证明第二代TKIs可以提高患者的生存率。因此，本文重点讨论治疗NSCLC最具发展前途的四种第二代TKIs：EKB-569、HKI-272、CI-1033和ZD-6474。�【关键词】表皮生长因子;酪氨酸激酶抑制剂;非小细胞肺癌表

2、皮生长因子受体(EGFR)信号传导通路在肿瘤细胞的生成、增殖和生存方面起着重要的作用。因此，EGFR一直是抗肿瘤药物的一个重要的靶标。吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)是第一代的TKIs，在过去几年中，已经在NSCLC的生物学研究和临床治疗方面进行了较多的研究［1］。在临床实践中发现，肿瘤患者对第一代TKIs的敏感性较低，在北美大概是10%的患者有效，在亚洲约是20%。这就暗示，大多数的患者都对第一代的TKIs存在着天然耐药性［2］。�6现在第二代的TKIs已经进入临床试验阶段。第二代药物与靶标的结合

3、是一种不可逆的共价结合。这样，药物就能作用到表皮生长因子信号转导通路的整个环节，从而提高药物的阻断效率。体外试验已经证实，这种不可逆性结合的TKIs能够杀死那些对第一代TKIs耐药的肿瘤细胞［3］。第二代TKIs的另一个优点是多靶性。肿瘤细胞的信号传导具有多样性，第二代TKIs除了阻止EGFR信号转导通路以外，还可以阻止像HER-2这样的ErbB家族的信号转导通路。�西妥昔单抗(EKB-569)，是全球第一个在多个国家批准上市的EGFR单克隆抗体，是EGFR的不可逆TKIs。动物试验证实，虽然这种药物在血浆中很快就被清除，但是E

4、GFR信号传导的时间仍然延长［4］。在一项Ⅰ期临床试验中，在28d一个周期的治疗过程中，30例患者接受14d治疗，29例患者持续接受治疗。发现该药物的最大毒副作用是3级腹泻，最大耐受剂量是75mg/d，另外的毒副反应包括皮疹、恶心、呕吐、乏力。没有有效病例，24例患者达8周SD，包括1例NSCLC，该患者SD达33周。另外在日本进行的针对高分化的实体瘤的临床试验已经结束,研究结果还没有正式发表，但有1份报告表明，2例伴EGFR突变和对吉非替尼耐药的NSCLC患者，用EKB-569治疗都取得了疗效。HKI-272是EGFR和HER

5、-2的不可逆抑制物。动物模型已经证明了HKI-272在EGFR和HER-2依赖肿瘤的活性。Ⅰ期试验表明［5］，HKI-272的耐受性好，主要的毒副反应是腹泻、恶心、乏力和厌食，剂量限制性毒性是在4006mg/d时的3级腹泻，因此确定最大耐受剂量为320mg/d，在这项研究中有数例乳腺癌和NSCLC患者获益。临床前研究显示，HKI-272治疗对第一代TKIs耐药的NSCLC可能有独特的疗效，这种疗效可能是通过T790M突变或者其他机制。因此，此药用于NSCLC的研究正在继续开展，包括曾经吉非替尼和埃罗替尼治疗的患者及没用过TKIs

6、的患者。�CI-1033是EGFR、HER-2和ErbB-4的不可逆抑制物。已经开展多项Ⅰ期研究探索CI-1033的口服剂量［6］。这些研究显示当连续给药的时间延长时，CI-1033的最大耐受剂量会降低。最常见的剂量限制性毒性是3级皮疹和腹泻，血小板减少也有报道。多种实体瘤患者应用该药获得病情稳定，1例皮肤鳞状细胞癌的患者获得完全缓解并持续20个月［7］。另外CI-1033与化疗药物有协同作用，比如CI-1033与多西它赛和卡铂等联合。�ZD6474是一种二元的TKI，主要抑制VEGFR-2，还有中等的抗EGFR活性。VEGFR

7、-2在肿瘤的血管发生过程中起着重要作用，它的过度表达提示不良预后。临床前研究表明，即使对第一代TKIs耐药的肿瘤模型，ZD6474仍有抗瘤活性。Ⅰ期临床试验发现，ZD6474的最常见毒性是腹泻、皮疹、高血压和非典型QT间期延长，最大耐受剂量为3006mg/d［8］。在一项临床Ⅱ期试验中，168例二线治疗患者随机给予ZD6474或者吉非替尼，ZD6474组的有效率为8%，吉非替尼组有效率为1%，ZD6474组的无进展生存时间比吉非替尼组延长(11周�∶�8.1周，P=0．03)。ZD6474联合多西它赛的临床试验结果表明，加用ZD

8、6474可以延长NSCLC患者的生存期。ZD6474联合其他化疗药物的研究正在进行。�通过以上的分析可以看出，第二代EGFRTKIs在临床Ⅰ和Ⅱ试验的结果是有吸引力的。有必要开展更多的试验来评价该类药物在NSCLC的疗效，以及此类药物与现有治疗方案的相互作用。�