表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的上皮-间质转化的耐药机制研究进展

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1、表皮生长因子受体■酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的上皮■间质转化的耐药机制研究进展陆俊彦陆城华孙建立(上海中医药大学附属龙华医院200032)【摘要】靶向药物临床治疗已经十年余，EGFR-TKI同化疗药物一样面临耐药的问题，而上皮间质转化(epithelialmesenchymaltransition,EMT)在其耐药方面的作用为解决该问题提供了可能：该文围绕EMT基本特征、EMT与肿瘤耐药的关系、EMT在EGFR-TKI耐药过程屮机制的研究进展进行详细综述。【关键词】上皮间质转化肿瘤耐药【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2014)16-0091

2、-02现在在临床.上EGFR-TKI(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinasesinhibitor,EGFR-TKI)药物已经被广泛使用，研究结果显示，对有EGFR突变的NSCLC有效率高达80%以上，而对野生型却基本没有疗效，并相继被多项研究所证实⑴。耐药问题已经成为限制其治疗效果的瓶颈，其抑制EGFRF游信号通路的瀑布效应成为克服EGFR-TKI类药物耐药的重要策略，如何有效地针对这一系列新靶点进行其相关激活途径的发现、相关抑制机制的研究，将对EGFR-TKI类药物耐药起到深远的影响。有研究显示在带有EGFR基因突变的NSCLC患者中7

3、0%左右的患者都会使用EGFR-TKI治疗⑵，但在使用药物10-14个月后他们中大部分都会出现抗药性［3］。而其屮最主要的获得性耐药的原因是有超过50%的获得性耐药患者在EGFR上检测到了继发突变T790M,MET基因的扩增是TKI获得性耐药的另一原因，大量临床资料显示，约20%获得性耐药的产生是由于MET基因扩增⑷，而还有约30%-40%的EGFR-TKI获得性耐药的患者，既未检测到继发突变，也未检测到MET的扩增，这些患者屮部分的耐药机制可能和肿瘤细胞EMT有关。一、关于EMT在靶向治疗非小细胞肺癌治疗中耐药问题的研究进展上皮■间质转化(epithelialmesenchymalt

4、ransition,EMT)是指机体细胞在外界多种因素作用下岀现的由上皮表型向间质表型的转变，尤其以E・钙黏蛋白(E-cadher-in)等上皮特征蛋白表达减少和波形蛋白(Vimentin)等间质特征蛋白表达增多为标志。研究证实EMT与上皮细胞恶性肿瘤的产生和生长有联系，有趣的是无论是EGFR野生型还是突变型，只要NSCLC细胞表达E-cadherin其对EGFR-TKIs就敏感，而表达Vimentin的NSCLC细胞对EGFR-TKIs不敏感⑸。EMT是有别于T790M,c-Met扩增的一种耐药形式。但其具体原因还是比较复杂的，大概可以分以下几个原因1.miRNA-200c的去甲基化

5、miRNAs是一类21〜25个碱基的小分子非编码RNA,存在于各种真核生物中，其通过与mRNA的不完全配对，导致靶mRNA的翻译抑制，从而抑制靶基因的表达。miRNA-200家族在缺失上皮标志物E-catherin蛋白而高表达间叶标记物波形蛋白的侵袭性乳腺癌细胞系中缺失[6],说明miRNA・200家族可通过EMT调节肿瘤侵袭转移。其还可以通过调节肿瘤侵袭转移相关因子(TGFβl.ZEBl/2)来调节肿瘤侵袭转移。相关研究⑺发现miRNA-200可下调ZEB1/2的表达，HZEB1/2也可反过来下调miRNA・200家族，这样在miRNA・200家族和ZEB1/2之间就形成一

6、个互反馈冋路。Ceppi等⑻发现miRNA-200c的过度表达可以增加了肺腺癌细胞株对EGFR靶向治疗的敏感性，在EGFR突变型细胞株中，吉非替尼相对敏感的细胞株HCC827的miRNA・200c表达水平较耐药细胞株H1650高；在EGFR野生型细胞株中看到了同样的规律，miRNA・200c的表达与EGFR-TKI的疗效可能存在正相关关系。2.TGFβl异常升高Zhaoyao[9]等对H1650细胞系研究发现，对埃罗替尼耐药的细胞存在TGF・β激活加强，同吋IL-6也出现高表达状态，埃罗替尼耐药细胞中存在EMT细胞系并口在埃罗替尼治疗之前就已经存在了，且肿瘤细胞自分

7、泌的TGF-β足以激活IL・6,从而IL-6的激活GP130/JAK方式足以降低EGFR-TKI灵敏度导致EMT,使其对埃罗替尼耐药。徐国萍［10］等发现TGF-βl除能激活Smad途径外，还能激活p-38MAPK>ERK及PI3K/Akt途径；EGF能激活p・38MAPK、ERK、PI3K/Akt及JNK途径。单用EGF不能诱导RLE-6TN发生EMT,合用TGF■βl诱导的EMT作用与单用TGF-βl