非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制的研究进展

非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制的研究进展

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时间:2019-01-18

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1、非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制的研究进展延边大学附属医院摘要:肺癌是全世界范围内死亡率最高的癌症,其屮非小细胞帅®(non-smallcelllungcancer,NSCLC)占80%。目前的治疗策略集中到分子靶向治疗。其中,表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs)在NSCLC治疗方面取得突破性进展。然而,即使是最初对EGFR-TKI反应良好的患者最终不可避免都会对其产生耐药。对于EGFR-TKIs耐药

2、机制的探索已成为国内外研究的热点,本文就EGFR-TKI耐药机制的研究进展进行了综述。关键词:肺肿瘤;EGFR;EGFR酪氨酸激酶抑制剂;耐药【Abstract]Lungcanceristheleadingcauseofcancer-relateddeathworldwide,withnon-samllcellIungcancer(NSCLC)accountingfor80%oflungcancers.TherapeuticstrategiesforNSCLChavefocusedonthedevelopmentofmoleculartarg

3、etedagents.Epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors(EGFR-TKIs)haveachievedagreatsuccessinthetrearmentofNSCLC.However,almostallNSCLCpatientswithEGFRmutationswhoshowresponsetoEGFR-TKIultimatelydevelopresisteneetoEGFR-TKIs.TheresearchaboutresistaneemechanismofNSCL

4、CtoEGFR-TKIsisahotonebecauseoftheirexcellenteffectsonimprovingoverallandprogression-freesurvival.Thaaimofthisarticlewastosummarizethedevelopmenttheresistaneemechanisms.【keywords]lungneoplasms;EGFR;EGFR-TKIs;Resintan肺癌是全球最常见并且死亡率最高的恶性肿瘤,其中约80%的肺癌为非小细胞肺癌(non・smallcelllungcanc

5、er,NSCLC),靶向治疗已逐渐应用于NSCLC的一线治疗其中,表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs)对晚期NSCLC患者有突出作用。几项前瞻性研究表明,70%-75%具有EGFR突变的患者对EGFR-TKI反应良好[4,5]。即使是最初对EGFR-TKI反应良好的患者最终不可避免都会对其产生耐药。因此,有必要探索EGFR-TKIs耐药机制并加以克服。本文归纳总结了现有对EGFR-TKIs耐药机制的研究,对其现况及进展进行

6、综述。2.原发性耐药原发性耐药即患者首次使用EGFR-TKIs治疗就对其产生耐药。2.1EGFR耐药突变肺癌中表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突变主要发生在胞内编码结构域(外显子18-21),90%为外显子19的的缺失突变(delE746-A750)和外显子21点突变(L858R)[6,7],该突变与对EGFR-TKIs的敏感性有关。2.2PI3K/AKT信号通路的激活EGFR的药敏突变导致对EGFR-TKIs耐药可能是因为存在影响下游通道信号的基因突变。有研究⑻表明,PTEN的表达下调

7、或缺失也与NSCLC的获得性耐药有关,但尚无临床上的证据支持。同时,有研究⑼发现PIK3CA突变在有EGFR突变的肺癌患者中发生率为1.3%,而在没有EGFR突变的患者中的发生率为2.1%。2.3KRAS突变EGFR下游的KRAS是其重要的信号转导通道,突变后的KRAS的KRAS基因不依赖上游EGFR的活化,而是直接激活MAPK信号通道,导致肿瘤进展、转移等[10]。3•获得性耐药获得性耐药是指患者在EGFR-TKIs治疗过程中或停药30天内疾病出现进展。3.1EGFRZ:次突变T790M突变是NSCLC患者中最常见的EGFR-TKIs获得性

8、耐药基因突变,其突变位点在20外显子,即酪氨酸激酶活化域的790位点上的苏氨酸被蛋氨酸取代。约50%获得性耐药的EGFR突变患者存在T790M突变[11,12]。3

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