非小细胞肺癌分子靶向药物耐药机制的研究进展.pdf

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1、万方数据·74·主坐盟塑夔瘟盘查(皇王丝)!堕生!旦箜!鲞箜!塑坐!』坚磐堕!(旦篓!型!壁!!塑2：!生型型!堂：y堕!：№：!非小细胞肺癌分子靶向药物耐药机制的研究进展吕洋卜2苗立云【关键词】肺癌，非小细胞；靶向药物；药物耐药；研究进展中图法分类号：R563；R734．2文献标识码：A肺癌是目前世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，其中80％一85％为非小细胞肺癌(non—smalIceIIIungcancer，NsCLc)⋯。尽管治疗NScLc靶向药物具有很好的临床疗效，但随着用药时间的延长，耐药随之而来，阻碍了靶向药物的继续应用。耐药分为原发性耐药和继发性耐药，根据RECIsT或

2、wH0标准，继cR，PR或SD>6个月之后患者出现疾病进展者称之为获得性耐药。21，现对不同靶点耐药情况分类进行综述：一、表皮生长因子受体(EGFR)为靶点治疗药物的耐药机制表皮生长因子受体(epjde瑚algro叭hfactor-eceptor，EGFR)(ERBBl或者HERl)属于ERBB家族，目前以EGFR为靶点的治疗药物主要有厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gentinib)(可逆的竞争性抑制EGFR酪氨酸激酶与ATP结合)以及单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab)，帕尼单抗(panitumumab)(阻断配体与EGFR细胞外区域结合"1)。发生耐药主要通过以下几条

3、途径：1．EGFR突变：r1790M突变，抑制gentinib，erlotinib及cetuximab的活性。1790M突变是最常见的耐药机制，原发性和继发性耐药中均存在1790M突变。在继发性耐药中，由于在790位置上发生蛋氨酸取代苏氨酸的现象，使EGFR与三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)的亲和性增加”J，导致药物竞争性结合ATP的阻碍增加，从而产生药物耐药现象。在获得性耐药中有50％都可发现，1790M突变”J。2．旁路激活：通路是复杂的，常常发生多通路的级联反应，目前研究明确的相关耐药通路有以下几条：Met肿瘤基因扩增，人类表皮生长因子受体2(huma

4、nepide珊algrowthfactorreceptor-2，HER2)上调，KRAS基因激活，PTEN基因的缺失，BRAF基因等。近期研究表明高水平的肝细胞生长因子(hepatocyteFowthfactor，HGF)与表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂(epide珊algrowthfactorreceptortymsineinhibitors，EGFR—TKIs)的耐药性有关，其可导致下游促存活信号通路Me∥Gabl／Akt激活，绕过EGFR抑制剂的作用，从而产生耐药。HGF是EGFRAb的一种新型耐药机制，可通过使用抗一HGF中和抗体消除耐药⋯1。DOI：10．3877／cma．j．i

5、ssn．1674．6902．2015．01．022作者单位：210000南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科2】o009南京，中国药科大学药学院2通讯作者：苗立云，Email：liyunmia()462@163．com·综述·MET肿瘤基因扩增可以使磷脂酰肌醇激酶(P13K)，AKT超活化，从而绕开由EGFR抑制剂引起的阻碍作用，促进肿瘤细胞生存"J。同样，分别在12％以及5％EGFR突变的NSCLC患者中发现了HER2扩增和P13KCA突变，从而激活下游通路，导致EGFR．TKIs耐药呻。1⋯。3．EGFR．TKIs介导细胞凋亡的必要通路受损：mTOR信号通路介导：P13K／AKT／MtoR

6、以及AKT／TSCl一TSC2／MtoR两条通路，此信号通路的激活与肿瘤耐药密切相关，是EGFR．TKIs耐药的机制之一。体外研究表明mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)对EGFR—TKIs耐药具有很好的抑制作用，但不能完全逆转耐药。为克服EGFR-TKIs耐药提供了一条新的治疗措施。everolimus药物浓度的增加导致体内IyrEN蛋白(phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen)和真核细胞始动因子4E结合蛋白1(4Ebindingpmtein，4EBPl)表达增加。evemlimus通过阻断mTOR信号通路，促进Frr

7、EN的过度表达从而抑制相关的上下游基因，及趋化因子受体的表达。12。”o；4EBPl是mTOR信号通路的下游负性调节基因，它的过度表达可使mTOR信号通路失活，从而导致肿瘤细胞的死亡_l“”1。BIM是B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)家族的促凋亡基因，TKIs治疗中需要BIM基因上调来诱发激酶驱动的凋亡。由于BIM的多态性，由外显子4向外显子3转化，从而使BIM缺乏BH3，导致促凋亡表达能力下降。研究表明BIM的多态性