非小细胞肺癌靶向治疗药物进展

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1、目前非小细胞肺癌(NSCLC)治疗策略的选择以疾病分期为基础。早期局限性病灶可以选择手术切除，但局部进展性NSCLC患者仍需接受多学科治疗。转移性NSCLC患者可从姑息性化疗屮获益。约有40%NSCLC患者确诊时肿瘤已转移，或者出现了局部进展，而以钳类药物为基础的联合化疗一线治疗并不能显着改善晩期NSCIC患者的预后。而且，治疗时间的延K(>6个疗程)也只能改善无进展生存期(PFS),对总生存期(OS)影响甚微。NSCLC二线化疗选择更局限。随着分子生物学和细胞生物学研究的不断深入，以NSCLC细胞生长调节的分子学机制为靶点的靶向治疗药物倍受关注。目前己报道

2、的500多种在研分子靶向药•物可用于NSCLC治疗。本文重点冋顾针对NSCLC患者的分子靶向治疗药物的临床评价。贝伐单抗：重组人源化单克隆IgGl抗体贝伐单抗可与血管内皮生长因子(VEGF)结合，阻断VEGF与内皮细胞表而受体(Fit-1和KDR)的结合，抑制VEGF的生物学活性。在具有里程碑意义的E4599研究中，贝伐单抗联合PC方案突破了既往化疗的瓶颈，首次将肺癌患者的中位生存期(MST)从单纯化疗的10-3月延长到了12-3月。随后，在III期临床研究AVA让和IV期临床研究SA让和ARIES中，肺癌患者接受化疗联合贝伐单抗治疗，0S均超过1年。其中S

3、AiL研究中的MST达到了14.6月。值得注意的是，多项研究提示贝伐单抗联合不同一线化疗方案治疗的疗效并不一致。SAiL研究中化疗方案的亚组分析发现，贝伐单抗联合以釦类药物为基础的双药方案，0S显着改善；而贝伐单抗联合非釦类的双药方案，0S较短，仅为8.7月oE4599研究屮，肺腺癌患者接受卡钳+紫杉醇联合贝伐单抗作为一线治疗，0S延氏至14.2刀。ARIES研究提示，老年、体能状态评分(PS)较差、脑转移、冇咯血史或抗凝剂应用史的非鳞癌NSCLC患者亦能从联合贝伐单抗一线治疗方案屮获益。SAiL研究亚洲数据表明，亚洲患者(包括屮国患者)接受联合贝伐单抗治疗

4、也有较好的疗效和安全性。EGFR抑制剂:厄洛替尼可与细胞内酪氨酸激酶结构域结合，抑制EGFR信号转导。II/III期临床研究已证实，厄洛替尼作为二线/三线治疗能够为进展性NSCLC患者带来临床获益。在III期临床研究BR.21中，厄洛替尼(一H150mg)作为二线治疗药物可以改善进展性NSCLC患者的OS、治疗应答率、应答持续时间以及PFS,并使呼吸困难、胸痛和咳嗽等主要症状出现恶化的时间明显推后，并改善PS评分和总体牛活质量。厄洛替尼耐受性良好，常见不良事件包括皮疹(76%)和腹泻(55%)。值得注意的是,BR.21临床研究以及两项针对胰腺癌的III期临床

5、研究发现皮疹M牛存时间延长相关,提示皮疹可能是一项重要的药效学预测因索。在后续进行的TRUST研究中也发现，治疗第一周内出现皮疹是厄洛替尼有效性的最重要的药效学预测因素，肯定了BR.21研究的结果。不过，BR.21研究小观察到女性、腺癌、非吸烟患者以及亚裔患者的治疗应答率明显较高，而TRUST研究认为，厄洛替尼治疗的生存获益与性别及肿瘤组织类型无关，但非吸烟人群预后较好，厄洛替尼治疗后生存获益更为显着。因此，大胆推测吸烟状况对厄洛替尼治疗疗效的预测意义更大。KRAS突变抑制剂安卓健：研究发现，安卓健能有效地抑制癌细胞的转移并启动癌细胞的程序性凋广和口噬作用，

6、进而杀死癌细胞。研发I才I队更明确地以实验证明，安卓健在癌细胞里所扮演的角色为蛋白质脂肪酸转移酵素抑制剂，藉山抑制蛋门质脂肪酸转移酵素的活性，间接地抑制主导癌细胞增生的重要讯息传递上游因子Ras,开启癌细胞走向死亡的途径。在细胞的讯息传递路径上，Ras主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化。Ras基因的点突变通常导致癌细胞的过度活化，使得细胞不正常增生与转移；在多数的恶件肿瘤小均发现有Ras点突变的现象。Ras的活性取决于此蛋口是否能顺利的由细胞核生成并镶嵌至细胞膜上，该过程需耍一系列的转译后修饰作用，包括：（1）在Ras蛋口质的竣基端高度保

7、留的CAAXmotif中的半胱氨酸进行蛋口质异戊二酰化；⑵以蛋口质酶移除CAAXmotif屮的AAX胺基酸片段；（3）甲基化；（4）脂肪酸修饰作用等。而法尼基转移酚参与Ras活化的第一步，即蛋片质异戊二酰化，安卓健即为法尼基转移酶抑制剂，间接的抑制Ras的活性，达到抑制癌细胞生长与分化的目的。随着分子牛物学和细胞牛物学研究的不断深入，以NSCLC细胞牛长调节的分子学机制为靶点的靶向治疗药物越来越受到关注。通过EGF和VEGF信号转导通路发挥作用的分子靶向药物治疗可以带来临床获益。此外，许多以其他信号转导通路为靶点的新型药物目前也已进入了临床研究阶段。但值得一

8、提的是，对于大部分NSCLC患者，MSCLC靶向治疗