表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制研究进展的论文

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1、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制研究进展的论文【关键词】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药抗肿瘤基础研究和临床实验已经证实，抗表皮生长因子受体(epidermalgroallcelllungcancer,nsclc），埃罗替尼(erlotinib，又称osi774或tarceva)作为标准方案治疗无效的晚期nsclc的二线或三线治疗用药都取得了一定的临床效果[2,3]。.然而，有研究发现并非所有高表达egfr患者都能对egfrtkis治疗有反应，这些研究还发现某些肿瘤初始对gefitinib有治疗反应，然而在治疗几个月后又出现疾病进展[4]，这表明有天然或继发性耐药的出现。2eg

2、fr酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制由于egfr酪氨酸激酶抑制剂通过多条细胞内信号转导通路调控着肿瘤细胞的增殖、存活、凋亡、转移、侵袭和肿瘤诱导的血管生成。因此，在依赖和非依赖efgr信号转导的肿瘤细胞，几种不同的分子机制在细胞对egfr抑制剂耐药产生过程中起着十分重要的作用。这些分子机制主要有以下几种：2.1生长因子受体旁路信号通路的活化基因不稳定性的肿瘤细胞在药物诱导的选择性压力下，启动其他生存机制，以防止对细胞生存所必需的主要信号传导通路被抑制。在这些可能机制中，胰岛素样生长因子受体1(insulinlikegroamultiforme,gbm)细胞系，egfr抑制剂ag1478能诱导凋亡

3、降低其侵袭能力；而耐药的gbm细胞系则表现出igf1r表达水平增加和pi3k/akt信号通路的持续活化。联合igf1r抑制剂ag1024和egfr抑制剂ag1478显著地增加gbm耐药细胞系的凋亡和降低其侵袭力。此外，jones等[6]的研究表明，与gefitinib敏感的乳腺癌细胞tamr相比，耐gefitinib亚系tam/tkir的乳腺癌细胞igf1r活化增多，用igf1rtkiag1024处理后对gefitinib的敏感性增加；同乳腺癌细胞系相似，对gefitinib耐药亚系du145/tkir前列腺癌细胞igf1r活化增多。也有研究[7]发现gefitinib和igf

4、1r抑制剂ag1024单独应用时能减少几种乳腺癌细胞系(mda468,mda231,skbr3和mcf7)的增生；当联合应用时表现出对细胞生长抑制的协同作用。igf1r过度表达的skbr3细胞系对gefitinib的耐药性明显增加。这表明，igf1r信号能减少gefitinib对几种乳腺癌细胞系的抗增生作用；在gefitinib治疗过程中，增加抗igf1r靶体的药物比单用gefitinib可能更为有效。然而cappuzzo等[8]通过免疫组化方法对124例gefitinib治疗nsclc患者研究后发现，igf1r的表达同gefitinib的天然耐药并无相关。2.2非依赖eg

5、fr活化诱导的肿瘤血管生成肿瘤细胞诱导的血管生成在维持肿瘤的局部生长、侵袭和转移过程中起着重要作用。egfr自分泌通路调节着血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialgroab）建立一种耐药的geo细胞亚系。egfr抑制剂初始能抑制肿瘤细胞生长，经过不同的潜伏期，在接种部位可见到肿瘤细胞的再次生长。与此相反，在用具有对egfr和vegfr2双重作用的zd6474处理后，在高达5个月的治疗期间内，肿瘤细胞的生长被有效抑制。此外，在给予gefitinib或cetuximab处理后，给予zd6474也能有效抑制肿瘤生长。随后的蛋白表达分析表明，同母本细胞系相比，耐药细胞系egfr

6、的表达水平没有变化，vegf的表达水平增加了5～10倍[9]。这表明，对egfrtkis继发性耐药不是由于egfr表达的缺失，而是由于vegf表达水平的增加。因此，联合egfr和vegf为靶点的药物可能是克服egfrtkis耐药的一种有效方法。然而，taguchi等[10]在一项体内试验中发现，同对gefitinib和zd6474敏感的细胞系相比，耐gefitinib的肺腺癌细胞系（pc9/zd）对zd6474也缺乏敏感性。这表明其他的非依赖egfr活化的生物通路也参与了肿瘤细胞耐药表型的出现。2.3egfr基因突变和靶点的缺失egfr基因突变引起egfr表达的缺失和功能的改变也可能是肿

7、瘤细胞对egfr酪氨酸激酶抑制剂耐药的一种机制。blencke等[11]发现，在egfr酪氨酸激酶结构域用蛋氨酸代替766位的苏氨酸，能明显的降低肿瘤细胞对pd153035生长抑制作用的敏感性。learn等[12]发现40%胶质瘤表达egfrvⅲ,而表达egfrvⅲ的gbm细胞系只有在较高浓度的gefitinib持续暴露下，其磷酸化才能降低。这表明表达egfrvⅲ的细胞对gefitinib具有相对