新型血管内皮生长因子受体-2酪氨酸激酶抑制剂的合成

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1、新型血管内皮生长因子受体一2酪氨酸激酶抑制剂的合成学位论文完成日期：2014．4．10指导蒜签舞匕墅答辩委员会成员签字：盔丝萎鑫一青岛科技大学研究生学位论文lIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIRIIIIIIIIIY2552971新型血管内皮生长因子受体．2酪氨酸激酶抑制剂的合成摘要血管生成(Angiogenesis)是指从已有的血管中发芽生成新血管的过程，肿瘤的生长、侵袭和转移依赖于新生血管的形成。抑制肿瘤介导的血管生成，阻断癌细胞的营养途径，就可以有效抑制癌细胞增殖。血管内皮生长因

2、子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是肿瘤新生血管形成中的关键性促血管生长因子，可在体内诱导血管新生。目前已经得到公认，VEOF对内皮细胞的分化、增殖作用是由血管内皮生长因子受体．2(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor．2，VEGF'R-2)介导的。因此，在抗肿瘤药物研发中，针对VEGFR-2的酪氨酸激酶是一个关键的药物作用靶点，VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂也成为了抗肿瘤药物研究的一个重要方向。本研究的目的是合成各种新型吲哚．苯并咪唑类

3、衍生物，通过筛选获得具有一定活性和自主知识产权的化合物，用于进一步的活性研究。本研究主要进行了以下方面的工作：1对已设计出的一系列结构新颖、未见报导的新型VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂进行逆合成路线分析，根据反应可行性、路线复杂性、操作安全性等，针对每个化合物的结构设计出尽可能合理可行的合成路线。2根据设计出的合成路线，对每种化合物进行合成。通过不同的合成路线分别合成了吲哚一3．甲酸、吲哚．3．乙酸、吲哚．3．丙酸、2．吲哚酮．3．丙酸、2．甲基吲哚．3．乙酸和5．甲氧基一2一甲基吲哚．3．乙酸等吲哚酸类化合物。3合成的这

4、几种吲哚酸再分别与邻苯二胺盐酸盐、4一甲基邻苯二胺和3，4．二氨基苯甲酸乙酯在多聚磷酸的催化下发生脱水环合反应，生成九种目标产物吲哚．苯并咪唑类衍生物。4由(R)-34喹核醇经酯交换法和乙酸酐法两种方法合成了(】对．3．乙酸奎宁环基酯，并比较得知，乙酸酐法操作简单、收率高。新型血管内皮生长因子受体-2酪氨酸激酶抑制剂的合成关键词：VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂吲哚酸吲哚．苯并咪唑类衍生物(R)-3．乙酸奎宁环基酯Ⅱ青岛科技大学研究生学位论文SYNTHESISOFNOVEL、厂ASCULARENDO咖LIALGROⅥ丌HFA

5、CTORRECEPTOR-2TYROSI卜TEKINASEIN唧BITORABSTRACTAngiogenesisreferstotheprocessofsproutingfromexistingbloodvesselstogeneratenewbloodvessels．Tumorgrowth，invasionandmetastasisdependOllangiogenesis．Inhibitionoftumor-mediatedangiogenesis，blockingcancercellnutrientpathway,

6、Callinhibitcancercellproliferation．Vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)，asavascularendothelialcell·-specificheparin··bindinggrowthfactor,isacriticalangiogenicgrowthfactorsintumorangiogenesis，anditCallinducenewvascularformationinvivo．Hasnowbeenaccepted，VEGFplaysal

7、limportantroleinendothelialcelldifferentiationandproliferation，mediatedbyvascularendothelialgrowthfactorreceptor-2(VEGFR-2)．Therefore，inthedevelopmentofanticancerdrugs,thetyrosinekinaseagainstVEGFR-2isakeytargetofdrugs，VEGFR-2tyrosinekinaseinhibitorhasbecomeanimpo

8、rtantdirectionforanticancerdrugs．ThepurposeofthisstudyWastosynthesizeavarietyofnewindole—benzimidazolederivatives，toobtainacompound谢t11acertainactivitya