蝶啶类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂设计、合成及其抗癌活性的研究

《蝶啶类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂设计、合成及其抗癌活性的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、山东大学博士学位论文蝶啶类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及其抗癌活性研究姓名：段崇刚申请学位级别：博士专业：有机化学指导教师：王建武20081020山东大学博十学何论文中文摘要蛋白酪氨酸激酶在细胞的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶功能的失调会引发生物体内的一系列疾病。特别是它们的异常表达不但导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生，而且还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的放化疗抗性密切相关。有效抑蛋白制酪氨酸激酶，可以达到治疗肿瘤的目的。因此，蛋白酪氨酸激酶已成为抗肿瘤药物研究的新靶点。表皮生长因

2、子受体酪氨酸激酶(EGFR)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶，EGFR的胞内区有ATP结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化过程，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移。因为EGFR作为抗肿瘤靶点的生化过程正在被逐步阐明，其晶体结构和活性部位也已经比较清楚，以此为靶点的药物吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erlotinib)已经应用于临床，所以EGFR抑制剂的研究具有较好的前景。通过设计、合成新的化合物，然后进行筛选，我们希望从中能够发现活性好、选择性高的新型结构的先导化合物。人们在以EGFR为靶点设计、合成EGFR抑制剂的探索

3、中发现，苯胺基喹唑啉类化合物有较好的活性和选择性，并总结出了其构效关系。特别是PD0153035的发现，为进一步研究喹唑啉类EGFR抑制剂的构效关系起到了至关重要的作用。以后的许多化合物都是以PD0153035为先导化合物进行结构改造和修饰的。然而喹唑啉环并非EGFR抑制剂所必须的，在随后的研究中，人们发现许多氮杂喹唑啉类也有很好的活性，如吡啶并[2，3．胡嘧啶类、吡啶并【3,2一明嘧啶类、吡啶并【4，3一胡嘧啶类、吡啶并【3，4一明嘧啶类、嘧啶并【5，4一明嘧啶类，也就是在喹唑啉环的5,6，7，8一位都可以氮杂，且都有活性。另外五元环也可和嘧啶环稠和，如吡咯并【2，3．棚嘧啶类、吡唑并[3

4、，4．棚嘧啶类也有较好的前景。上述研究成果使我们想到了蝶啶环，因为蝶啶可看作是喹唑啉环的5，8一位氮杂环，而-日．取代基在6．位是天然蝶啶化合物的普通模式。鉴于此，根据该类化合物的构效关系，以PD0153035为先导化合物，利用生物电子等排理论，设计了两类蝶啶类衍生物——6．烷氧基．4．芳胺基蝶啶类化合物I和6，7一双烷氧基IIl东大学博=仁学位论文-4．芳胺基蝶啶类化合物III，结构如下图所示：∥芏pR嗽NH2X叩飞玲N连。HN◇R叩飞如其中，Ri，R2=烷基，RiCl，Br,F，CH3等。蝶啶类化合物在生物体内有着广泛的生理活性，从而为新药开发提供了新的母核，如在抗肿瘤药物、腺苷激酶抑制

5、剂、一氧化氮合成酶抑制剂等中都有报道。目前，蝶啶类化合物国外研究较多，但国内研究较少，特别是烷氧基取代的蝶啶衍生物的合成很少见报道。由于未检索到该类化合物的类似合成报道，我们对设计的目标化合物进行逆合成分析，经反复实验探索，不断对合成工艺进行修改和调整，最终找到了切实可行的合成路线。在合成III类化合物的过程中，我们意外发现一一芳基_4，5，6一三氨基嘧啶在和草酸环合时，具有区域选择性，最终导致了N8．芳基．6一烷氧(胺)基一4一氨基．7(8H)蝶啶酮类化合物II的发现(如上图所示)。采用柔性分子对接方法对所设计的三类蝶啶化合物以及参考化合物Iressa与EGFR进行了分子对接研究，了解了设

6、计化合物与EGFR的结合方式及相互作用机制，结果显示，设计的化合物能进入到ATP的结合区，并与ATP的结合位点有着较强的疏水作用和静电相互作用，为针对性设计或改善酪氨酸酶抑制剂提供了科学依据。对I类化合物的合成，我们用3．氨基吡嗪一2一甲酸经酯化、酯氨解、溴化、环合、烷氧基取代、氯化和芳胺取代7步反应而得到。总收率达39％以上。根据烷氧基和芳胺的不同，我们制备了20个未见文献报道的新化合物。对II类化合物的合成，我们以丙二酸二乙酯为原料，经环合、硝化、氯化、芳胺取代、氨取代、还原、草酸环合、氯代、烷氧基或胺取代9步反应而得到。总收率达22％以上。根据芳胺和侧链的刁<同，我们合成了13个未见文

7、献报道的lIlJJ东大学博十学何沦文新化合物。。对III类化合物的合成，我们用3．氨基吡嗪一2．甲酸经酯化、氯化、烷氧基取代、酯水解、内酯化、氨解环合、烷氧基取代、氯化和芳胺取代9步反应而得到。总收率达26％以上。根据芳胺的4<同，我们制备了5个未见文献报道的新化合物。上述所有化合物的结构均经1HNMR、13CNMR、ESI．MS和元素分析确证。在合成各类化合物的过程中，共得到未见文献报道的新型中间体50多个