pi3k抑制剂的设计、合成及抗癌活性研究

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1、—ＨＩ門３Ｋ抑制剂的设计、合成及抗癌活性研究ＤｅｓｉｎＳｎ化ｅｓｉｓａｎｄＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆＰ巧Ｋｇ，ｙＩｎＮｂｉｔｏ巧作者姓名：郭家林专业名称：药物化学研究方向：多样化合成与创新药物研究指导教师：裴亚中教授学位类别；药学博±培养单位；药学院１１２８日论文答辩日期：２０５年月授予学位日期：年月曰论文评阅人：：答辩委员会姐成姓名职称工作单位巧名职称工作单位盲审专家正高级中国海洋大学主席商其品教授长春中医药大学盲审专家正髙级北京大学委巧杨晓

2、虹教授吉林大学盲审专家正高级山东大学裴谨教授吉林大学盲审专家正高级华中科技大学王广树教授吉林大学盲审专家正高级中国科学院成都生物研充所朱平研充员军事医学科学院军事兽医研巧所未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位巧个人，巧不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博±学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，

3、独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中Ｗ明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名；日期端巧２＿月／烟｜中文摘要题目：PI3K抑制剂的设计、合成及抗癌活性研究专业：药物化学指导教师：裴亚中教授PI3K/Akt/mTOR信号通路是细胞信号传导通路中非常重要的一条通路，它对细胞的很多重要生理功能都有调控作用，比如细胞生长、增殖、分化、迁移、存活、血管生成、葡萄糖代谢以及细

4、胞膜的波动等。PI3K信号的失调或者异常活跃与许多疾病的发生都有密切的关联。随着人们对PI3K结构功能研究的深入，PI3K在众多疾病中的作用也越来越清楚，PI3K已经成为非常有前景的药物靶点，特别是用于癌症的治疗。本论文的研究工作是以PI3K为靶点开发具有抗癌活性的新颖PI3K抑制剂。首先，本文介绍PI3K相关的文献背景；然后，通过总结文献中常见的PI3K抑制剂结构特点及其与PI3K激酶作用方式，分析了其关键的药效团，并以此设计了具有新颖的3-(4-哌啶基)-异噁唑[4,5-d]并嘧啶骨架的PI3K抑制剂。设计并打通了异噁唑并嘧啶骨架的合成路线

5、，然后共合成了79个具有异噁唑并嘧啶骨架的化合物，并对部分化合物在四个细胞系中进行了体外抗癌活性筛选。还对细胞筛选发现的初级先导化合物的PI3Kδ激酶的抑制活性进行了筛选。在第一章中，我们介绍了PI3K相关的生物学背景，概述了PI3K信号通路的组成和信号的传导，重点介绍了PI3K激酶以及与其相关的一些生理活动；还介绍了PI3K抑制剂的研究进展以及PI3K抑制剂类药物的临床实验情况。第二章中详述了新颖的3-(4-哌啶基)-异噁唑[4,5-d]并嘧啶骨架的PI3K抑制剂的设计、合成及抗癌活性研究工作。通过分析文献中已报道的10类典型PI3K抑制剂的

6、结构，提出了具有三取代的异噁唑[4,5-d]嘧啶骨架的药效结构假设。分析已报道的化合物与PI3K络合的晶体结构或者分子对接模型发现，两侧侧链与PI3K存在氢键作用，一侧侧链朝向溶剂区域。中心骨架无分子间作用力，只I起到支撑分子的作用，两侧有氢键作用力的侧链是关键的药效团；因此，保留了两侧药效团，设计了新颖的异噁唑并嘧啶中心骨架。新颖的骨架能支撑取代基在适宜的位置并具有优良的药理学性质。通过对异噁唑并嘧啶中心骨架合成方法的检索和分析，设计了异噁唑并嘧啶骨架的合成路线，经过α-硝基酮合成方法、肟的合成条件、嘧啶环关环方法、氯代条件以及Suzuki偶

7、联条件的优化和研究。最后，确定了以N-Boc-4-哌啶甲酸为起始原料，通过一锅法合成α-硝基酮，再由α-硝基酮成肟，肟与草酰氯单乙酯反应关异噁唑环，氨解，脱Boc，上苄基，还原，三光气关嘧啶环从而构建了异噁唑并嘧啶骨架；然后，通过三氯氧磷氯代、上吗啉及Suzuki偶联共10步反应构建了具有异噁唑并嘧啶骨架的关键中间体。进一步的结构修饰合成出了一系列有潜力的PI3K抑制剂。25个5-苯脲相关的衍生物被合成出，并分别在乳腺癌MCF-7细胞系、人脑星形胶质母细胞瘤U87-MG细胞系、前列腺癌PC-3细胞系和人乳腺导管瘤BT-474细胞系中进行了体外抗

8、肿瘤活性进行了筛选，结果显示大部分化合物都表现出了良好的体外抗癌活性，很多化合物的活性都在纳摩尔水平。它们在PC-3细胞系中活性最好，大部分化合物活性