parp抑制剂设计、合成和神经保护活性的研究论文

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1、分类号学号2004615140020学校代码10487密级硕士学位论文PARP抑制剂的设计、合成与神经保护活性研究学位申请人：张文婷学科专业：药物化学指导教师：姜凤超教授答辩日期：2007-5-24ADissertationSubmittedinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterTheDesign,SynthesisandNeuroprotectiveEffectofPARPInhibitorsCandidate:ZhangWentingMaj

2、or:MedicinalChemistrySupervisor:Prof.JiangFengchaoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyWuhan,Hubei430074,P.R.ChinaMay,2007独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声

3、明引起的一切法律后果。学位论文作者签名：张文婷日期：2007年5月24日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在_____年解密后适用本授权书。本论文属于不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：张文婷指导教师签名：姜凤超日期：2007年5月24

4、日日期：2007年5月24日目录摘要……………………………………………………………………………1Abstract………………………………………………………………………3前言……………………………………………………………………………6第一章具有神经保护作用的新型PARP抑制剂的设计……………8第一节计算机辅助药物设计………………………………………8第二节PARP抑制剂药效团模型的构建………………………11第三节新型PARP抑制剂的设计…………………………………22第四节化合物的类药性分析………………………………………26

5、第二章目标化合物的合成与结构鉴定………………………………30第一节目标化合物的合成…………………………………………30第二节目标化合物的结构鉴定……………………………………41第三章药理实验……………………………………………………………52第一节目标化合物的初步神经保护试验………………………52第二节目标化合物的抗菌生物活性筛选………………………67第四章总结…………………………………………………………………70参考文献………………………………………………………………………72综述…………………………………………………

6、…………………………78参考文献…………………………………………………………………86致谢……………………………………………………………………………89附录1攻读学位期间论文发表目录……………………………………90附录2图谱……………………………………………………………………91华中科技大学硕士学位论文摘要某些神经退行性疾病如老年痴呆（Alzheimer’sdisease，AD)、帕金森病(Parkinson’sdisease，PD）等最终均导致神经细胞的凋亡以至于死亡。神经保护剂能通过影响神经退行性疾病的病因及发病机

7、制，适当减少其发病几率和延缓病情的发展，成为治疗神经退行性疾病的一个新的途径。近年来聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)抑制剂在神经保护方面的研究越来越多。研究表明PARP广泛存在于人体中枢神经系统，并且与神经退行性疾病、大脑缺血性损伤和休克等疾病病理过程有关。因此，具有神经保护作用的新型结构的PARP抑制剂的设计与合成将为神经退行性疾病药物的研究开辟一个崭新的领域。本文研究方法和结果包括：1.PARP-1抑制剂药效团模型构建与目标化合物的设计利用计算机辅助药物设计软

8、件Catalyst构建出PARP-1抑制剂的药效团模型。结合药效团模型方法和已知的具有神经保护作用的2-氨基噻唑衍生物的定量构效关系（QSAR方程），设计出符合PARP-1抑制剂药效团模型的2-氨基噻唑酰胺衍生物。目标化合物经PARP-1抑制剂药效团模型预测具有较好的活性。2.目标化合物的合成与结构鉴定采用微波辐射方法合成5个4,